成果概要

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生体内ネットワークの理解による難治性がん克服に向けた挑戦[2] 超早期・早期・浸潤・転移機構の動物・オルガノイドモデル開発、統合解析と検証

2025年度までの進捗状況

1. 概要

超早期膵がんのような希少な患者生体データを大規模解析し、「多階層データ」を得るためには、多施設が共同し、生体試料リソースプラットフォームを構築することが必要です。
本テーマでは、これらのリソースの拡充を図るとともに、オルガノイドや遺伝子改変モデルマウスによって得られたデータと統合することで、膵がん発症プロセスにおいて介入可能なターゲット分子やネットワーク(分子及び細胞・組織・臓器ネットワーク)を同定し、社会実装する検出法・検査法を開発します。

図

数千以上に及ぶ多検体のゲノム解析により、膵がんにおけるドライバー遺伝子を同定するほか、患者由来オルガノイドにおけるDNA・RNA・蛋白質・代謝物などの多層的な解析を行うことにより、患者個人に最適な診断、治療戦略を提唱する技術の開発につながると考えられます。
また、イメージング技術により、経時的なデータを取得し、膵がんの初期のイベントを直接的に捉えることで、それを利用した非侵襲的な診断に繋がる可能性を有しており、本テーマでは、イメージング技術(センサーやプローブ)の開発と、その応用展開を進めます。

2. これまでの主な成果

多階層データの統合解析プラットフォームによる早期発がん関連分子の同定

がん患者の生体試料および生体試料由来オルガノイドを用い、DNA・RNA・蛋白質・代謝物 [1]という4階層にわたる多階層統合解析共有プラットフォームを構築しました。
また、超早期膵がん発症モデルマウスにてこのプラットフォームによる解析を行い、数理モデルと組み合わせることにより、超早期発がん課程において重要な代謝候補物を同定しました [2]。

図1
[1] 網羅的代謝解析(メタボロミクス)
図2
[2] 日本人がんゲノムの全体像
Horie et al., Cancer Discov. 2024.
機能的多層構造を有する次世代型オルガノイド系の開発

微小環境ネットワークの擬似化オルガノイドとして、肝臓内の多帯域肝組織を再現したオルガノイド [3]、間質系に臓器特異的な血管ネットワーク、自然免疫系細胞ネットワークを補完した多細胞系オルガノイドをヒト多能性幹細胞から構築しました。このオルガノイド系を用いて核酸医薬や薬剤の有用性を高精度で評価しました。

図3
[3]3つの異なる機能的多層構造を持つヒト肝臓オルガノイド
Al-Reza et al. Nature, 2025
先端イメージング機器の共有体制とイメージングプローブ開発
図4
バイオマーカー酵素活性の探索を行うことにより、酵素活性をトリガーとする、新規低分子がんセラノスティクス医療医技術を開発しました。
図5
専門医の診断能を上回る、CTを用いた膵がん画像診断AIを構築しました。
図6
CT画像から膵がんの特徴となる直接的・間接的な画像所見を検出するAIモデルを開発しました。
Yamaguchi et al., Radiology in press.
図7
機械学習による前立腺がん術前予後予測モデルの開発
Akatsuka et al., npj Digit. Med., 2026
図8
皮膚組織の生体ライブイメージング手法を開発しました。
Hiratsuka et al., STAR Protocols., 2025
図9
細胞の接着する基質パターンを画像解析によりスクリーニングしました。
Zijl et al., J. Cell. Sci., 2025
図10
先端イメージング機器をムーンショット内で利用する共有プラットフォーム

3. 今後の展開

確立した次世代型オルガノイド培養系、がん早期のイメージング・解析系、多階層を横断的に解析する統合解析プラットフォームを活かし、難治性がんの発生早期に起こる分子動態を細胞レベルから個体レベルに至るまで包括的に明らかにするとともに、それを臨床がんの早期診断や、予後予測などの実用化につなげていきます。