Research Areas

ガス分子（O₂、NO、CO、H₂S、CO₂など）は、地球の太古における単細胞生物が外界の環境変化を感知する信号として利用してきたことが知られていますが、現代の哺乳類においても蛋白質、脂質や糖質などと同様に生体の構成成分として生物作用の発揮に重要な役割を果たしています。本研究領域では、バイオシミュレーションを活用した代謝システム予測や、細胞内におけるガス分子濃度解析などのマクロ的視点の研究と、細胞内におけるガス分子と代謝を促す分子（酵素）との結合における分子構造の変化の解析など、代謝システム内における化学反応の解明といったミクロ的視点の研究を相補的に行い、ガス分子が介在する代謝機構の解明を目指します。さらに、代謝機構の解析により得られた知見を活用しつつ、酵素や代謝変動の局在の細胞レベルでの精密な解析、体内特定部位での代謝作用におけるガス分子の役割のより詳細な解明を進め、特定の臓器のガス分子環境の人為的な制御・調節の実現といったガス分子の特性を利用した病態制御技術の基礎を確立し、がん研究や薬物代謝・毒性メカニズムといった応用研究への端緒を得ることを目指します。

ガス分子は生体内で生成される低分子で、生体高分子を認識して部位特異的に結合しその機能を調節する特性を持つ。このようなガス低分子化合物のうち、生体内で利用あるいは生成・受容されて生物作用を発揮するものとして分子状酸素（O₂）や一酸化窒素（NO）があり、ヘムの分解時に生じる一酸化炭素（CO）、TCA回路から主に生成される二酸化炭素（CO₂）、システインの代謝に伴って生成される硫化水素（H₂S）、疎水性微小環境に孤立して存在し水素ネットワークを形成する能力のある水分子（H₂O）、腸内細菌などが産生するN₂Oなども含むことができる。しかしながらこれらの分子群がin vivoで多彩な生物活性を発揮するメカニズムの包括的な理解は極めて遅れている。
最も代表的なガスメディエータであるNOの血管・神経・免疫系に対する生物学的研究が隆盛を極めた頃、体内で分子状酸素以外の複数のガス分子が多数の生体分子の機能を巧妙に調節し、生体制御や病態制御を行なうことは想像外であった。研究統括者らは肝臓におけるCO生成と血管拡張作用の分子機構を世界で初めて報告し（J Clin Invest 93:1995、 J Clin Invest 96: 1998）、heme oxygenaseの生物作用がもう一つの生成物であるbiliverdinから生成されるbilirubinの活性酸素種消去作用によること（Circ Res 85: 1999）、COが可溶性グアニル酸シクラーゼとの相互作用によりNO濃度に依存して2相性に細胞機能を制御すること（Circ Res 89: 2001）など当該領域で先導的知見を報告した。近年、heme oxygenase-2は低酸素をセンシングしてCO生成を減少させることによりCa²⁺依存性K⁺ channelの開口確率を低下させ細胞を脱分極させることが頚動脈小体のglomus cellで明らかにされた（Science 2004）。しかしCOを始めとするガス分子を直接受容する分子の実体は明らかではなく、その探索と代謝制御における役割を系統的に解析する方法の欠如が当該領域の研究推進の最も大きな障壁となっていた。
※ガス分子

前記の問題を克服するための一つには、メタボローム解析技術を駆使した細胞や臓器における代謝システムのガス分子応答による振る舞いの包括的な把握が必要不可欠である。次に、ガス分子が直接相互作用をする重要な分子標的である金属含有複合体との相互作用を指標としてナノテクノロジーに基づく標的分子の系統的探索技術や、新たな振動分光学的イメージング技術の開発を行うことにより、これまで解析が困難であったガス分子の応答機構や生体内における動態の解明について大きなブレイクスルーがもたらされる期待される。更に、細胞・組織の代謝変動を網羅的・定量的に把握できる質量分析技術やバイオイメージング技術による生体計測情報収集を融合させた生命情報科学、ガス分子と生体高分子複合体の物理化学的構造解析技術やレーザー技術応用によるガス分子挙動の生体計測技術を駆使する生物物理化学、さらに遺伝子改変動物を用いた病態医化学を結集し、学際的融合研究を通じて目的の達成を図ることが期待できる。即ち、本研究では、前述のような異分野の先端技術と研究者を結集し新しい研究領域を創成することにより、目的の達成を図る。
本プロジェクトの目的は、ガス分子の生成・受容・分配機構を明らかにし、その特性を最終的に医学応用することにある。
※このプロジェクトで活用する技術

数々の問題点を打破しガスバイオロジー研究を推進するためには、生体内のガス分子が「いつ、どこで、どのように」働くかを包括的かつ体系的に正しく捉えることが重要である。生体内における時空間的なガス分子の動態（局在や局所での濃度）の検証はガス分子感受性の機能プローブを用いたイメージング技術の開発を通じ明らかになると考える。ガスバイオロジーを推進するうえで生体がストレスにさらされた場合、臓器レベルあるいは細胞内のどこでガス分子が発生するのか、つまり局所でのガス分子動態をリアルタイムで捉える系を確立することの意義は極めて大きい。次にガス分子がどのような分子に受容され、その後どのような機序で下流シグナルへ伝播されていくのかを明らかにするための基盤技術を構築する必要がある。本プロジェクトでは、ガス分子が生体高分子と直接相互作用をする拠り所となる金属含有複合体との強力な相互作用を利用することによって以下の新規技術を開発し、大学研究機関単独では果たすことの出来ないブレイクスルーを達成したい。
a ） ナノテクノロジーに基づく標的分子の系統的探索
b ） 解剖学的構築を崩さずに細胞特異的代謝システムの特性を生細胞あるいは凍結組織標本を用いて解析出来る質量分析イメージング技術の開発
c ） 金、銀などの金属微粒子ナノ配列技術による、ガス分子および低分子化合物の検出を可能とする振動分光学的バイオイメージング技術の開発