病気の変異を持ったままでも光明が見えてきた

東京大学 大学院工学系研究科の友田 愛奈 大学院生、長尾 翌手可 助教、鈴木 勉 教授の研究グループは、ミトコンドリア病患者の細胞内でｔＲＮＡ修飾酵素であるＭＴＯ１を過剰に発現させ、ＭＥＬＡＳ（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｙｏｐａｔｈｙ，ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ，ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄｏｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅ－ｌｉｋｅ ｅｐｉｓｏｄｅｓ）変異のために失われていたｔＲＮＡ上のタウリン修飾（５－タウリノメチルウリジン、τｍ^５Ｕ）を導入することに成功し、低下していたミトコンドリアの機能を回復できることを明らかにしました。

ミトコンドリアは細胞内に存在する小器官であり、呼吸することでＡＴＰを合成し、生体エネルギーの大半を供給する重要な役割を担っています。ミトコンドリア病は、ミトコンドリアＤＮＡの変異が原因でミトコンドリアの機能が低下して生じる重篤なヒトの疾患です。ミトコンドリア病の代表病型であるＭＥＬＡＳは、ミトコンドリアｔＲＮＡに変異があり、ｔＲＮＡの機能に不可欠なタウリン修飾が形成されず、たんぱく質合成が低下し、ミトコンドリアの機能が著しく損なわれ、エネルギー需要の高い脳や筋肉に重篤な障害が生じます。タウリンを過剰に摂取することで脳卒中の発生を抑える治療法が開発されましたが、脳の萎縮を止めることができず、効果的な治療法の開発が求められています。

ミトコンドリアｔＲＮＡのタウリン修飾を復活させることが、治療の鍵を握っていますが、ミトコンドリアｔＲＮＡはごく微量であり、タウリン修飾の解析は困難でした。本研究グループは、まず、少ない試料を用いてミトコンドリアｔＲＮＡのタウリン修飾を高感度で検出し定量するタウリン修飾の新しい解析法（ＣＭＣ－ＰＥ法）を開発しました。実際にこの手法を用い、ＭＥＬＡＳ患者の細胞で、変異を持つｔＲＮＡのタウリン修飾率を定量することに成功しました。さらに、ｔＲＮＡ修飾酵素であるＭＴＯ１を過剰に発現させることで、ＭＥＬＡＳ変異ｔＲＮＡのタウリン修飾率をほぼ完全に回復させることに成功しました。ＭＴＯ１を過剰に発現させた細胞では、ミトコンドリアたんぱく質合成能が向上すること、さらに呼吸活性が上昇することを見いだしました。本研究は、ゲノム編集による治療が困難なミトコンドリア病において、ｔＲＮＡ修飾を導入することで、ミトコンドリア機能を改善した初めての例であり、将来的にＭＥＬＡＳの治療法の開発に大きく貢献することが期待されます。

本研究成果は、２０２３年３月１７日（英国時間）に「Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」に掲載されます。