ポイント
- 細胞がストレスを受けたときに働くたんぱく質である熱ショック転写因子1(Hsf1）が、DNAと結合することで生物学的相分離という反応を介して集合し、活性化する仕組みを明らかにしました。
- Hsf1は、普段は自分自身との相互作用によって働きが抑えられていますが、DNAが結合すると原子レベルの揺らぎが変化し、この抑制が解除されることで活性化状態へと切り替わります。
- 従来の戦略では創薬が困難とされてきた転写因子に対し、相分離の引き金となるたんぱく質揺らぎの制御を対象とする新しい創薬戦略につながる可能性があります。
細胞がストレスを受けると、熱ショック転写因子1（Hsf1）が標的DNAに結合し、細胞を保護する遺伝子群を一斉に活性化させます。この際Hsf1は、相分離を介して複数の転写因子を効率よく集積させます。しかし、DNAの認識という局所的なイベントが、どのようにして相分離へと変換されるのか、その詳細な分子メカニズムは未解明でした。
徳島大学 先端酵素学研究所の川越 聡一郎 助教（研究当時、現 セントジュード小児研究病院 博士研究員）、齋尾 智英 教授、北海道大学 大学院先端生命科学研究院の久米田 博之 学術研究職らの研究グループは、溶液核磁気共鳴分光法（NMR法）を主体とした生物物理学的研究手法を駆使した研究に取り組み、Hsf1がDNA結合によって自己阻害型から活性型へと切り替わるメカニズムを解明しました。具体的には、定常状態のHsf1では、相分離駆動に関わる天然変性領域（IDR）がDNA結合ドメイン（DBD）と分子内で結合することでその活性が封じ込められています。これに対し、DNA結合時にはDBDの構造柔軟性が高まることでIDRが解放され、IDR同士の相互作用による相分離が促進されることが明らかになりました。本成果は、DNAの持つ情報が細胞内の広範な相分離現象へと変換される構造的および熱力学的な基盤を提供するものです。
本成果は、2026年5月19日（現地時間）付で「Angewandte Chemie International Edition」のオンライン版に掲載されました。
本研究は、日本学術振興会（JSPS） 科学研究費助成事業（JP23K19353、JP24K18063、JP23H05470、JP23K23824、JP23K26688、JP25K02217）、科学技術振興機構（JST） 創発的研究支援事業（FOREST）（JPMJFR204W）、およびJST 先端国際共同研究推進事業（ASPIRE）（JPMJAP2526）の支援を受けて実施されました。
また、アステラス病態代謝研究会、上原記念生命科学財団、日揮・実吉奨学会、武田科学振興財団、住友財団、千里ライフサイエンス振興財団、中島記念国際交流財団、旭硝子財団、公益信託「生命の彩」 ALS研究助成基金、加藤記念難病研究助成基金、持田記念医学薬学振興財団、キヤノン財団、JKA、内藤記念科学振興財団、せりか基金の支援も受けました。
＜プレスリリース資料＞
- 本文 PDF（612KB）
＜論文タイトル＞
- “DNA-Induced Entropic Gain Triggers an Allosteric Switch for Biomolecular Condensation of Heat Shock Transcription Factor 1”
- DOI：10.1002/anie.7340537
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