試験管内でオートファジーの初期過程を再現することに成功

北海道大学 遺伝子病制御研究所の藤岡 優子 准教授および野田 展生 教授、東京科学大学 総合研究院 細胞制御工学研究センターの中戸川 仁 教授らの研究グループは、オートファジーの中核であるオートファゴソーム新生の初期過程を試験管内で再構成することに成功し、液−液相分離によりオートファジーが始まるメカニズムの詳細を明らかにすることに成功しました。

オートファジーとは、有害凝集体や損傷ミトコンドリアなどの分解を行う現象であり、細胞の恒常性を維持する役割を持ちます。オートファジーは栄養飢餓などで活性化されますが（＝オートファジー誘導）、この異常に伴って神経変性疾患やがんが引き起こされます。

オートファジーが誘導されると、Atgたんぱく質が液－液相分離によりPASという液滴を作ります。このPAS液滴が作られることで、オートファゴソームの新生が進むと考えられていますが、その機能は未解明でした。

本研究では主要Atgたんぱく質を高純度精製してPAS液滴を試験管で再構成し、各因子の液滴濃縮度を定量比較した結果、Atg8の脂質化を担うE3酵素であるAtg12–Atg5–Atg16複合体が最も濃縮されることが分かりました。そしてPAS液滴においてAtg8の脂質化が高効率で進行すること、それに伴い膜小胞がPAS液滴内部へ取り込まれることが分かりました。

以上の結果から、PAS液滴がAtg8の脂質化を行う場所として働き、オートファゴソームの最初の膜の種であるAtg9小胞を集めることで、オートファゴソーム新生を開始するという一連のメカニズムが明らかになりました。本研究の成果は、オートファゴソーム新生の全過程のメカニズム解明と、高い特異性を持ったオートファジー促進剤・阻害剤創出の基盤になることが期待されます。

なお、本研究成果は、2025年9月16日（現地時間）公開の「Nature Structural & Molecular Biology」誌に掲載されました。