ＲＮＡの触手が遺伝暗号を読み解く

東京大学 大学院工学系研究科の秋山 奈穂 大学院生、鈴木 勉 教授の研究グループは、理化学研究所 生命機能科学研究センターの石黒 健介 訪問研究員（研究当時、現：客員研究員／東京大学 特任助教）、横山 武司 研究員（研究当時、現：東北大学 助教）、白水 美香子 チームリーダーらとの共同で、クライオ電子顕微鏡を用いた構造解析により、リボソーム上でｔＲＮＡ修飾がＡＵＡコドンを解読する仕組みを明らかにしました。

ｔＲＮＡにはさまざまな化学修飾が含まれており、これらはたんぱく質合成を行うために重要な役割を担っています。特に、アンチコドン領域に見られる修飾は、ｔＲＮＡがｍＲＮＡ上のコドンを読み取る能力を付与することで、正確かつ効率的なたんぱく質合成を可能にしています。

細菌やアーキア（古細菌）では、ＡＵＡコドンをイソロイシン（Ｉｌｅ）に解読するｔＲＮＡ（ｔＲＮＡ^Ｉｌｅ２）のアンチコドン１字目（３４位）に特徴的なシチジン修飾を持っています。細菌のｔＲＮＡ^Ｉｌｅ２はライシジン（Ｌ）、アーキアのｔＲＮＡ^Ｉｌｅ２にはアグマチジン（ａｇｍ^２Ｃ）と呼ばれるシチジン修飾を用いています。Ｌとａｇｍ^２Ｃはいずれも長い側鎖の末端に塩基性の官能基を持つ特徴的な化学構造を持ちますが、ＡＵＡコドンを解読する際にこれらがどのような役割を担うかは明らかになっていませんでした。

本研究では、リボソーム上で細菌およびアーキアのｔＲＮＡ^Ｉｌｅ２がＡＵＡコドンを解読する様子を、クライオ電子顕微鏡を用い、高分解能な構造解析で明らかにしました。Ｌとａｇｍ^２Ｃのシトシン環は、同一の配向でＡＵＡコドンの３字目のアデニン塩基と１本の水素結合を形成することが分かりました。また、Ｌとａｇｍ^２Ｃの長い修飾側鎖がｍＲＮＡの下流に向かって伸び、末端の塩基性官能基が、ＡＵＡコドンの隣の残基と水素結合する様子が観察されました。実際に、ｍＲＮＡの変異体を用いた実験で、この水素結合が形成されないと、ＡＵＡコドンの認識効率が低下することが判明しました。

さまざまなｔＲＮＡ修飾がたんぱく質合成の精度や効率に重要であることは知られていますが、具体的にどのような仕組みでその機能が発揮されるかは、よく分かっていませんでした。本研究は、細胞の生育に必須なシチジン修飾が、どのようにコドン解読を行うかを、分子レベルで解き明かしました。特に、ｔＲＮＡ修飾の側鎖が、ｍＲＮＡのコドン以外の残基と相互作用するという発見は、ｔＲＮＡ修飾の全く新しい機能であり、生命科学の基本原理を解き明かした成果であると言えます。

本研究成果は、英国時間２０２４年３月２７日に「Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」に掲載されます。