ｔＲＮＡの糖修飾がたんぱく質合成速度を調節する

東京大学 大学院工学系研究科の鈴木 勉 教授と鈴木 健夫 講師（研究当時、現：琉球大学 医学部 教授）の研究グループは、哺乳動物ｔＲＮＡのキューオシン（Ｑ）修飾に糖（ガラクトースおよびマンノース）を付加する２種類の酵素、ＱＴＧＡＬおよびＱＴＭＡＮを同定しました。研究グループはＱＴＧＡＬおよびＱＴＭＡＮの組換えたんぱく質を取得し、生化学的な解析から、糖ヌクレオチドを基質とするｔＲＮＡの糖付加Ｑ修飾反応を再構成しました。また酵素の特徴から立体化学選択的な糖転移の仕組みを明らかにしました。さらに速度論的な解析から、糖付加Ｑ修飾が細胞内の糖ヌクレオチドの濃度によって制御される可能性を見いだしました。

次に、理化学研究所の岩崎 信太郎 主任研究員らと共同で、ＱＴＧＡＬおよびＱＴＭＡＮの遺伝子破壊株のリボソームプロファイリングを行い、糖付加Ｑ修飾は適切なコドン解読速度を調節する役割があることを見いだしました。糖付加Ｑ修飾による適切な翻訳速度の調節はプロテオスタシスの維持に重要な役割を担っていることも明らかになりました。理化学研究所の白水 美香子 チームリーダーらと共同で、クライオ電子顕微鏡を用いてヒトリボソームとｔＲＮＡの複合体の立体構造を解明し、糖付加Ｑ修飾がコドン解読を制御する分子基盤を明らかにしました。さらに、京都産業大学 生命科学部 先端生命科学科の三嶋 雄一郎 准教授らとの共同研究により、ＱＴＧＡＬおよびＱＴＭＡＮの欠損したゼブラフィッシュの変異体を作成し、その表現型の解析から、糖付加Ｑ修飾が欠損すると生後の生育が遅れるという興味深い知見を得ました。また、糖付加Ｑ修飾の欠損は統合的ストレス応答（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｓｔｒｅｓｓ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を引き起こすことも分かりました。

以上の結果から、ｔＲＮＡの糖付加Ｑ修飾は適切な翻訳速度を調節することでプロテオスタシスを維持し、個体の正常な生育に寄与することが分かりました。本成果は、ユニークなｔＲＮＡ修飾の生合成と機能の研究から、遺伝暗号の解読機構を明らかにした重要な研究成果です。また本成果を利用することで、将来的に、ｔＲＮＡの機能を調節することにより、創薬にも応用できる可能性があります。

本研究成果は、２０２３年１１月２１日（米国東部時間）に「Ｃｅｌｌ」に掲載されます。