ポイント
- 家族性組織球症の１つであるＳＬＣ２９Ａ３異常症は、増殖したマクロファージが多臓器に蓄積する原因不明の疾患です。本研究では、病原体センサーであるＴｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ７（ＴＬＲ７）、ＴＬＲ８の活性化によりＳＬＣ２９Ａ３異常症におけるマクロファージの増殖が誘導されていることを明らかにしました。
- 組織球症においてマクロファージの増殖が起こるメカニズムとして、マクロファージに発現する病原体センサーがヌクレオシドに過剰応答することが一因であることを明らかにしました。
- ＳＬＣ２９Ａ３異常症の治療標的としてＴＬＲ７やＴＬＲ８が同定されたことにより、新規治療薬の開発が期待されます。
東京大学 医科学研究所 感染遺伝学分野の三宅 健介 教授、柴田 琢磨 准教授、東京大学 大学院薬学系研究科の清水 敏之 教授、東京都立大学 大学院理学研究科の田岡 万悟 准教授らのグループは、ヒトの家族性組織球症の１つであるＳＬＣ２９Ａ３異常症の原因が、１本鎖ＲＮＡを認識する病原体センサーであるＴＬＲ７とＴＬＲ８の異常活性化により引き起こされることを、世界で初めて明らかにしました。
ＳＬＣ２９Ａ３はリソソームに局在するヌクレオシドトランスポーターですが、ＳＬＣ２９Ａ３遺伝子における機能欠損型変異ではＳＬＣ２９Ａ３異常症が引き起こされます。ＳＬＣ２９Ａ３異常症は、核酸の代謝産物であるヌクレオシドがマクロファージのリソソームに蓄積し、結果としてマクロファージが多臓器に蓄積する疾患です。しかし、リソソームに蓄積したヌクレオシドがマクロファージの増殖を誘導するメカニズムは分かっておらず、治療法創出のためにも原因解明が望まれていました。
本研究グループは、マクロファージのリソソームに蓄積したヌクレオシドによりＴＬＲ７およびＴＬＲ８という病原体センサーが活性化されることを見いだし、その結果としてＳＬＣ２９Ａ３異常症が引き起こされていることを明らかにしました。ＳＬＣ２９Ａ３異常症の原因が解明されたことにより、ＴＬＲ７やＴＬＲ８を標的とした新規治療法の開発が期待されます。また、今回の研究においてマクロファージの増殖制御における病原体センサーの重要性が新たに示されたことにより、いまだ原因不明である他の組織球症においても病原体センサーに着目した原因解明が進展する可能性があります。
本研究成果は、２０２３年７月１８日（現地時間）、米国医学雑誌「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」に掲載されます。
本研究は、「ＪＳＰＳ 科研費（１６Ｈ０６３８８、２１Ｈ０４８００、２２Ｈ０５１８４、２２Ｋ１９４２４、ＪＰ２２Ｈ０５１８２、１６Ｈ０２４９４、２１Ｋ１５４６４、２６２９３０８３、１９Ｈ０３４５１、１６Ｋ０８８２７、ＪＰ１６Ｈ０６２７６＿ＡｄＡＭＳ）」、「ＪＳＴ ＣＲＥＳＴ（ＪＰＭＪＣＲ１３Ｍ５、ＪＰＭＪＣＲ２１Ｅ４）」、「日本医療研究開発機構（ＡＭＥＤ） （ＪＰ２０ｅｋ０１０９３８５、ＪＰ２２３ｆａ６２７００１、ＪＰ２３３ｆａ６２７００１）」、「持田記念医学薬学振興財団」の支援により実施されました。
＜プレスリリース資料＞
- 本文 ＰＤＦ（４６６ＫＢ）
＜論文タイトル＞
- “TLR7/8 stress response drives histiocytosis in SLC29A3 disorders”
- ＤＯＩ：10.1084/jem.20230054
＜お問い合わせ先＞
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＜研究に関すること＞
三宅 健介（ミヤケ ケンスケ）
東京大学 医科学研究所 教授
E-mail：kmiyakeims
g.ecc.u-tokyo.ac.jp 柴田 琢磨（シバタ タクマ）
東京大学 医科学研究所 准教授
E-mail：shibat26g.ecc.u-tokyo.ac.jp -
＜ＪＳＴ事業に関すること＞
保田 睦子（ヤスダ ムツコ）
科学技術振興機構 戦略研究推進部 ライフイノベーショングループ
〒102-0076 東京都千代田区五番町７ Ｋ’ｓ五番町
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＜報道担当＞
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