間違えたら何度でもやり直すたんぱく質合成の
新たな品質管理機構の発見

東京大学 大学院工学系研究科の長尾 翌手可 講師と鈴木 勉 教授の研究グループは、大腸菌において、たんぱく質合成の初期段階でリボソームから脱落した伸長中のペプチジルｔＲＮＡ（ｐｅｐ－ｔＲＮＡ）のペプチド鎖の配列を網羅的に解析することに成功しました。この解析により、たんぱく質合成の初期段階では従来考えられていたよりもはるかに高い頻度で誤翻訳が起きていること、そして、その誤翻訳によって生じたｐｅｐ－ｔＲＮＡはたんぱく質合成途中に積極的にリボソームから脱落し、翻訳の次のステップに持ち越されないことを明らかにしました。その後、解離したリボソームは再び翻訳をやり直すことで、正しいたんぱく質を作ることができます。この仕組みはたんぱく質合成の品質を管理するための、これまでに知られていなかった全く新しい機構です。

バクテリアにおいて、たんぱく質合成の初期段階では、翻訳伸長中のｐｅｐ－ｔＲＮＡが新生ペプチド鎖を結合したままリボソームから脱落するといったペプチジルｔＲＮＡドロップオフ（ｐｅｐ－ｔＲＮＡ ｄｒｏｐ－ｏｆｆ）という現象が頻繁に起きています。この現象は１９７０年代には知られていましたが、技術的な障壁もあって、どのようなペプチド配列を持つｔＲＮＡが、どのようなｍＲＮＡから脱落しているのか、またその生物学的な意味については理解が進んでいませんでした。

本研究グループは、ＲＮＡ単離技術と質量分析法を駆使し、大腸菌の全ｔＲＮＡ種について、脱落したｐｅｐ－ｔＲＮＡのペプチド鎖の配列同定を試みました。その結果、ｍＲＮＡが指定する配列通りのペプチド鎖に加え、１アミノ酸だけ別のアミノ酸に置換されたペプチド鎖が大量に観察されました。その置換部位はペプチド鎖のＣ末端、つまりｔＲＮＡと結合しているアミノ酸残基に起きていることが判明しました。さらなる詳細な解析の結果、この誤った新生ペプチド鎖はリボソーム上で、ｔＲＮＡがコドンを誤って解読し、ペプチド転移反応によって生じること、またその後、この誤ったｐｅｐ－ｔＲＮＡはリボソームから脱落し、翻訳の次のステップには進まないことが分かりました。

従来、翻訳精度を維持する機構としては、主に、リボソーム上でペプチド鎖が重合する前の段階、すなわちペプチド転移反応前でのみ起きていると考えられてきましたが、今回の発見は、ペプチド転移反応後にもたんぱく質合成の品質を管理する主要な機構があることを意味し、従来の概念を完全に覆す発見と言えます。

本研究成果は、２０２３年５月１７日（英国夏時間）に「Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」に掲載されます。