東京大学,東京工業大学,科学技術振興機構（ＪＳＴ）

令和５年３月１７日

東京大学
東京工業大学
科学技術振興機構（ＪＳＴ）

アミド-エステル置換により
環状ペプチド膜透過性を大幅に向上

～細胞内たんぱく質に作用するペプチド創薬の研究を加速～

ポイント

東京大学 大学院工学系研究科の山東 信介 教授、森本 淳平 講師、細野 裕基 大学院生（研究当時）、内田 聡 大学院生、新開 萌 大学院生、植木 亮介 助教（研究当時）のグループは、東京大学 大学院薬学系研究科の竹内 恒 教授、上田 卓見 准教授らのグループ、同研究科の金光 佳世子 特任講師らのグループ、東京工業大学 情報理工学院の秋山 泰 教授、杉田 昌岳 特任助教（研究当時）らの研究グループ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎｔａ ＣｒｕｚのＳｃｏｔｔ Ｌｏｋｅｙ 教授らの研究グループと共同で、環状ペプチドのアミド結合をエステル結合に置換することによって受動的膜透過性が飛躍的に向上することを明らかにしました。

近年、ペプチドを用いた創薬研究が活発に行われており、特に環状構造を持つペプチド（環状ペプチド）が、高いたんぱく質阻害活性や生体安定性を示すことから注目され、薬剤候補として期待されています。環状ペプチドはアミノ酸がアミド結合により連結した構造からなりますが、天然に存在する膜透過性の高い環状ペプチドは、アミド結合の代わりにエステル結合を含んでいるものが多数存在します。本研究では、環状ペプチドの特定のアミド結合をエステル結合に置換（アミド－エステル置換）することによって、受動的膜透過性が大きく向上することが示されました。また、環状ペプチドが膜を透過するプロセスを分子シミュレーションと実験化学の両面から研究し、アミド－エステル置換によって環状ペプチドの受動的膜透過性が向上するメカニズムを明らかにしました。

本研究の成果により、細胞膜を受動的に透過する環状ペプチドの創出が加速し、がんや神経変性疾患などこれまで治療が困難だった疾患に対するペプチド創薬が発展すると期待されます。

本研究成果は、２０２３年３月１７日（英国時間）に「Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」に掲載されます。

本研究は、科学技術振興機構（ＪＳＴ） 戦略的創造研究推進事業（ＣＲＥＳＴ）「データ駆動型サイエンスによる中分子細胞膜透過性の創造」（課題番号：ＪＰＭＪＣＲ２１Ｎ５）、科学技術振興機構（ＪＳＴ） 戦略的創造研究推進事業（さきがけ）「サブナノ有機ブロックの配列による有機構造体の緻密設計」（課題番号：ＪＰＭＪＰＲ２１ＡＦ）、文部科学省地域イノベーション・エコシステム形成プログラム「ＩＴ創薬技術と化学合成技術の融合による革新的な中分子創薬フローの事業化」、科研費「薬物とＧＰＣＲの弱い相互作用が滞在時間に応じて生体応答を制御する機構の解明（課題番号：ＪＰ２１Ｈ０５５０９）」、科研費「中分子の膜透過を評価し膜透過活性を付与する創薬基盤技術の構築（課題番号：ＪＰ２０Ｋ２１４９４）」、科研費「ＮＭＲ法を用いた細胞内創薬技術の開発（課題番号：ＪＰ２２Ｋ１８３７４）」、科研費「中分子創薬に適した特性を有する環状ペプチド分子設計手法の開発（課題番号：ＪＰ１７Ｈ０１８１４）」、アメリカ国立衛生研究所グラント「Ｃｙｃｌｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ（課題番号：ＧＭ１３１１３５）」、日本医療研究開発機構（ＡＭＥＤ） 生命科学・創薬研究支援基盤事業 創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム（ＢＩＮＤＳ）（課題番号：ＪＰ２２ａｍａ１２１０５３）の支援により実施されました。

＜プレスリリース資料＞

＜論文タイトル＞

“Amide-to-ester substitution as a stable alternative to N-methylation for increasing membrane permeability in cyclic peptides”
ＤＯＩ：10.1038/s41467-023-36978-z

＜お問い合わせ先＞

（英文）“Investigating the Effects on Amide-to-Ester Substitutions on Membrane Permeability of Cyclic Peptides”

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