科学技術振興機構（ＪＳＴ）,東京大学,理化学研究所

令和４年１０月５日

科学技術振興機構（ＪＳＴ）
東京大学
理化学研究所

睡眠に関わるたんぱく質リン酸化酵素の働きを解明

～入眠の促進と目覚めの抑制を異なる状態で制御～

ポイント

ＪＳＴ 戦略的創造研究推進事業において、東京大学 大学院医学系研究科 機能生物学専攻 システムズ薬理学分野の上田 泰己 教授（理化学研究所 生命機能科学研究センター 合成生物学研究チーム チームリーダー兼任）、戸根 大輔 助教、大出 晃士 講師、張 千恵 氏（博士課程４年（研究当時））らは、神経細胞で働く主要なたんぱく質リン酸化酵素ＣａＭＫＩＩβが、睡眠時間を延長する仕組みとして、入眠の促進と目覚めの抑制という異なるステップの両方で作用することを明らかにしました。

研究グループは、ＣａＭＫＩＩβが睡眠時間の延長に働くことを発見していましたが、その詳しい仕組みは不明でした。ＣａＭＫＩＩβには複数のリン酸化部位があり、自身のリン酸化状態によって機能が変化することがよく知られています。そこで、本研究グループは、リン酸化され得る部位１ヵ所ずつに疑似的にリン酸化状態を模した変異を導入したＣａＭＫＩＩβ変異体シリーズを作製し、マウスを用いて、ＣａＭＫＩＩβのリン酸化状態と睡眠制御の関係を網羅的に調べました。その結果、ＣａＭＫＩＩβが特定のリン酸化状態では、覚醒状態から睡眠状態への移行を促進する（睡眠を誘導する）ことが分かりました。さらに、このリン酸化状態にあるＣａＭＫＩＩβに、追加で２ヵ所目あるいは３ヵ所目と、疑似リン酸化変異を導入したところ、睡眠状態から覚醒状態への移行を抑制する（睡眠を維持する）という働きを持つことが明らかになりました。

今回の研究で、ＣａＭＫＩＩβがリン酸化状態に応じて、睡眠時間を延長する複数のステップ（睡眠の誘導と維持）にそれぞれ働くことが分かりました。多くの既存の睡眠薬は基本的には睡眠の誘導のステップに作用するものです。今回、睡眠の誘導と維持を行う機構の一端を明らかにしたことで、これまで難しかった睡眠の維持のステップに作用する方法の開発の手掛かりとなるかもしれません。

本研究成果は、２０２２年１０月４日（米国東部夏時間）にオンライン科学誌「ＰＬＯＳ Ｂｉｏｌｏｇｙ」に掲載されました。

本成果は、以下の事業・研究領域・研究課題によって得られました。

戦略的創造研究推進事業 総括実施型研究（ＥＲＡＴＯ）

研究領域 「上田生体時間プロジェクト」
（研究総括：上田 泰己（東京大学 大学院医学系研究科 教授／理化学研究所 生命機能科学研究センター チームリーダー））
研究期間 ２０２０年１０月～２０２６年３月

ＪＳＴはこのプロジェクトで、睡眠・覚醒リズムをモデル系として「ヒトの理解に資するシステム生物学」を展開し、ヒトの睡眠覚醒において分子から社会に生きるヒト個体までを通貫する「生体時間」情報の理解を目指します。

＜プレスリリース資料＞

＜論文タイトル＞

“Distinct phosphorylation states of mammalian CaMKIIβ control the induction and maintenance of sleep.”
（哺乳類ＣａＭＫＩＩβの異なるリン酸化状態が睡眠の誘導と維持を制御する）
ＤＯＩ：10.1371/journal.pbio.3001813

＜お問い合わせ先＞

（英文）“Elucidation of proteins controlling the sleep and awake transition”

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