東京大学,日本医療研究開発機構(AMED),科学技術振興機構(JST)

令和4年6月10日

東京大学
日本医療研究開発機構(AMED)
科学技術振興機構(JST)

真核生物の遺伝子発現制御を担う酵素が染色体の基盤構造に結合した様子を解明

~さまざまな疾患の発症メカニズムの解明や創薬への応用に期待~

ポイント

東京大学 大学院理学系研究科の畠澤 卓 大学院生、東京大学 定量生命科学研究所 クロマチン構造機能研究分野の滝沢 由政 准教授、胡桃坂 仁志 教授らの研究チームは、コロラド大学のTatiana Kutateladze教授との共同研究で、細胞の恒常性維持に重要なたんぱく質であるp300の活性ドメインと、ヒトのゲノムDNA収納の基盤構造であるヌクレオソームが結合した複合体の構造を世界で初めて解明しました。

ヒトを始めとする真核生物のゲノムDNAは、ヒストン複合体に巻き付いてヌクレオソームを形成し、これが数珠状に連なることでクロマチンを形成して細胞核内に収納されています。ヒストンのアセチル化はクロマチン構造を変化させることで、DNAの塩基配列に依存しない後成的な遺伝子制御を担っています。p300は主要なヒストンアセチル化酵素であり、多様なヒストンのアセチル化を介して特定の遺伝子の活性化を誘導することで、細胞機能の正常な維持に貢献しています。しかし、p300がどのようにヌクレオソームに結合して、クロマチンにおいてヒストンのアセチル化を触媒するのか、そのメカニズムは不明でした。

そこで本研究チームは、試験管内で再構成したヌクレオソームと、アセチル基転移活性中心を含むp300(p300活性ドメイン)の複合体を調製し、クライオ電子顕微鏡によってその複合体構造群を明らかにしました。その結果、p300活性ドメインはヌクレオソーム上のさまざまなポジションに結合することが分かりました。この性質によって、p300の特徴であるヌクレオソーム中の多様なヒストンのアセチル化が可能となっていると考えられました。ほかのアセチル化酵素においては、これまでにヌクレオソーム上の定まった位置での結合様式が報告されています。本研究ではこのような結合様式とは異なった、p300独自の結合様式を明らかにすることができました。p300によるヒストンアセチル化の制御異常は、がんや神経変性を引き起こすことが知られています。本研究で得られた知見によって、疾患モデル細胞におけるp300の制御異常に関する理解が進み、これらの疾患の発症メカニズムの解明や治療方法の確立につながることが期待されます。

本研究成果は、「iScience」(オンライン版:6月8日(現地時間))に掲載されました。

本研究は、科学技術振興機構(JST)の戦略的創造研究推進事業 ERATO「胡桃坂クロマチンアトラスプロジェクト」(研究総括:胡桃坂 仁志、JPMJER1901)を始め、日本学術振興会(JSPS)の新学術領域研究「遺伝子制御の基盤となるクロマチンポテンシャル」(代表:胡桃坂 仁志、JP18H05534)、「革新的なクロマチン基盤膜を用いたクライオ電子顕微鏡3次元構造解析」(代表:滝沢 由政、JP19K06522)、「クロマチン上で起こる転写と共役した二重鎖切断修復の分子機構の解明」(代表:胡桃坂 仁志、JP20H00449)、日本医療研究開発機構(AMED)の創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業(BINDS)「エピジェネティクス研究と創薬のための再構成クロマチンの生産と性状解析」(代表:胡桃坂 仁志、JP21am0101076)、および生命科学・創薬研究支援基盤事業(BINDS)「エピジェネティクスの基盤原理解明と創薬のためのヒストンおよび再構成クロマチンの生産」(代表:胡桃坂 仁志、JP22ama121009)などの支援を受けて行われました。また、クライオ電子顕微鏡解析は、AMED BINDS(代表:吉川 雅英、JP20am0101115)からの支援を受けて実施されました。

<プレスリリース資料>

<論文タイトル>

“Structural basis for binding diversity of acetyltransferase p300 to the nucleosome”
DOI:10.1016/j.isci.2022.104563

<お問い合わせ先>

(英文)“Elucidation of the structural basis for binding of acetyltransferase p300 to the nucleosome”

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