リンパ腫における細胞外小胞を介した新規発がんメカニズムを発見

ＪＳＴ 戦略的創造研究推進事業およびＡＭＥＤ 次世代がん事業などにおいて、東海大学 医学部の幸谷 愛 教授および東京大学 大学院医学系研究科の村上 誠 教授は、東海大学 大学院医学研究科の工藤 海 大学院生、東京大学 大学院医学系研究科の三木 寿美 特任研究員らとともに、リンパ腫の発生や悪性化における細胞外小胞（ＥＶ）の新規作動メカニズムを発見しました。

東海大学 幸谷グループでは、これまでにＥｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルス（ＥＢＶ）陽性Ｂ細胞性悪性リンパ腫の発症におけるＥＶの役割を調査してきましたが、その作動メカニズムの全容は明らかになっていませんでした。一方、東京大学 村上グループでは、これまでに細胞外環境に存在するリン脂質分解酵素「分泌型ホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ_２）」が関与する数多くの生命現象を明らかにしてきましたが、実際にｓＰＬＡ_２が細胞外で基質としているリン脂質の供給源は不明でした。

本研究では、悪性リンパ腫組織中の腫瘍随伴マクロファージ（ＴＡＭ）から分泌されるｓＰＬＡ_２が腫瘍細胞由来ＥＶのリン脂質を分解することを証明しました。さらに、この分解により「細胞への取り込まれやすさ」や「免疫抑制効果」などのＥＶの機能が飛躍的に向上し、さまざまな生命現象が誘導されることが分かりました。このとき、ＥＶリン脂質の分解産物であるリゾリン脂質などが細胞にシグナルを伝達しているという、これまでのＥＶ生物学にはない新規作動メカニズムを介することを発見しました。そして本研究グループはヒトにおけるリンパ腫発生を再現したモデルマウスを使って、ｓＰＬＡ_２によるＥＶ分解が腫瘍形成において必要不可欠であることを証明しました。また実際のヒト患者検体の解析からもｓＰＬＡ_２が腫瘍形成と悪性化に関わることを示しました。

一方で、本研究ではリンパ腫由来ＥＶのみならず他のがん細胞由来ＥＶもｓＰＬＡ_２により分解されることを証明し、ｓＰＬＡ_２－ＥＶ軸は腫瘍形成において共通の現象であることを明らかにしました。今後はこのｓＰＬＡ_２－ＥＶ軸が新たな「免疫チェックポイント」として、がん治療のための新しい薬物標的となることが期待されます。また本研究で証明されたｓＰＬＡ_２によるＥＶ機能の増強効果から、過去に幸谷グループで報告した「組織保護・抗炎症作用を持つＥＶ」などのさまざまな種類のＥＶが持つ固有の能力をｓＰＬＡ_２が増強するのではないかという仮説の検証も現在行っており、今後は治療的応用への発展も期待されます（特許出願中）。

本研究は、東海大学 血液腫瘍内科の安藤 潔 教授、東海大学 病理診断学の中村 直哉教授、Ｊｏａｑｕｉｍ Ｃａｒｒｅｌｕｓ 講師、東北大学の井上 飛鳥 准教授、徳島大学の山本 圭 准教授、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ／Ｈａｒｖａｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌの樋口 廣士 研究員、滋賀医科大学の森田 真也 教授、東京大学 大学院薬学系研究科の青木 淳賢 教授らを含む複数機関との共同研究によって得られました。

本研究成果は、２０２２年３月１５日（米国東部時間）に米国科学誌「Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」のオンライン版で公開されます。