がん研究会,東海国立大学機構 名古屋大学,科学技術振興機構（ＪＳＴ）,日本医療研究開発機構

令和３年８月２４日

がん研究会
東海国立大学機構 名古屋大学
科学技術振興機構（ＪＳＴ）
日本医療研究開発機構

老化した細胞が炎症を引き起こすしくみを解明

～非翻訳ＲＮＡが炎症関連遺伝子のスイッチをオンにする～

ポイント

がん研究会 がん研究所 細胞老化プロジェクトの宮田 憲一 客員研究員、高橋 暁子 プロジェクトリーダーを中心とする研究グループは、老化細胞において、ゲノムＤＮＡ上の繰り返し配列（ペリセントロメア領域）から転写される非翻訳ＲＮＡ（サテライトＩＩ ＲＮＡ）が、ゲノムの構造維持に重要なＣＴＣＦの機能を阻害することで、炎症性遺伝子群（ＳＡＳＰ因子）の発現を亢進するメカニズムを明らかにしました。

正常な細胞はストレスによって細胞老化が誘導されます。加齢に伴い体内に蓄積した老化細胞はさまざまな炎症性たんぱく質を分泌するＳＡＳＰ（Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）を起こすことで、周囲の組織に炎症や発がんを促すことが知られています。そのため、超高齢化社会を迎えた日本において、健康寿命延長のためにもＳＡＳＰ制御機構の解明は重要な課題とされています。

近年、老化細胞では染色体の構造が変化していることが観察されていましたが、その意義は分かっていませんでした。今回、本研究グループは、細胞老化によって染色体のペリセントロメア領域が開いて、この領域からサテライトＩＩ ＲＮＡの転写が亢進していることを同定しました。さらなる解析から、サテライトＩＩ ＲＮＡが染色体構造を維持するために重要なたんぱく質のＣＴＣＦと結合し、その機能を阻害することで染色体相互作用を変化させ、正常な細胞では起こらない炎症性遺伝子群（ＳＡＳＰ因子）の転写を誘導することを明らかにしました。さらに、このサテライトＩＩ ＲＮＡはがん関連線維芽細胞（ＣＡＦｓ）で高発現しており、細胞外小胞であるエクソソームに含まれて分泌され、他の細胞へ染色体不安定性などのがん化の形質を伝搬することも明らかにしました。

本研究成果は、２０２１年８月２４日（日本時間）に、米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ；ＰＮＡＳ）オンライン版に掲載されます。

本研究は、以下の支援を受けて実施されました。

  • 科学技術振興機構（ＪＳＴ） さきがけ「遊離核酸断片の生体機能の解明と制御法の開発（研究代表者：高橋 暁子）」
  • 日本医療研究開発機構（ＡＭＥＤ） 革新的先端研究開発支援事業（ＰＲＩＭＥ）「個体の機能低下を引き起こす細胞老化の不均一性の解明（研究代表者：高橋 暁子）」
  • 日本医療研究開発機構（ＡＭＥＤ） 日本医療研究開発機構 老化メカニズム・制御プロジェクト「老化研究推進・支援拠点の形成（研究代表者：鍋島 陽一）」
  • 科学技術振興機構（ＪＳＴ） ムーンショット「生体内ネットワークの理解による難治性がん克服に向けた挑戦（プロジェクトマネージャー：大野 茂男）」
  • 日本学術振興会（ＪＳＰＳ） 科学研究費補助金 基盤研究（Ｂ）「腫瘍微小環境における細胞質核酸センサーの機能解析（研究代表者：高橋 暁子）」
  • 日本学術振興会（ＪＳＰＳ） 科学研究費補助金 若手研究「がん細胞が細胞老化様の形質を獲得し、悪性化する分子メカニズムの解明（研究代表者：宮田 憲一）」
  • 日本学術振興会（ＪＳＰＳ） 科学研究費補助金 若手研究「乳がん細胞における老化様エピゲノム異常がもたらす悪性化機構の解明（研究代表者：宮田 憲一）」
  • 日本学術振興会（ＪＳＰＳ） 科学研究費補助金 特別研究員奨励費（ＰＤ）「細胞老化特異的なノンコーディングＲＮＡによる腫瘍発症メカニズムの解析（研究代表者：宮田 憲一）」
  • 高松宮妃癌研究基金
  • 三菱財団
  • 武田科学振興財団

＜プレスリリース資料＞

＜論文タイトル＞

“Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer”
ＤＯＩ：10.1073/pnas.2025647118

＜お問い合わせ先＞

（英文）“Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer”

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