| 内分泌かく乱物質の生体影響は、主として受容体（エストロジェン受容体ER、アンドロジェン受容体AR、ダイオキシン受容体AhR等）を介して発現すると考えられている。 内分泌かく乱作用の本質を理解する為には、各々の化合物について、どの受容体を介して毒性を発現するのか、受容体を介さない毒性発現が存在するのか、を解明する必要がある。
本研究では、内分泌かく乱物質の生体毒性発現分子機構をAhR介在の有無に基づいて解明すると共に、遺伝子導入・欠損マウスを作製し、毒性発現モニター用高感受性動物の作製を目指す。 |
| AhR、AhRR（AhRリプレッサー）の作用機構、AhRとERα、βとの相互作用等のAhR介在毒性発現機構を解析すると共に、核内受容体の二重、三重欠損動物を作成しており、予想以上の進捗を見せている。AhR作用の幅広さは当初の予想を遥かに超えているが、作用機構解明等でここまで説得力ある研究は他に殆ど無く、懸案の内因性リガンドについてもその本態解明が期待される。
ダイオキシンの毒性発現機構解明に期待が懸かると共に、ヒトAhR導入マウスを用いたヒトでの作用強度推定、高感受性動物作成とモニタリング系への応用等、今後の進展に大きな期待が持てる。 |
| AhRを始めてクローニングした実績を持つ研究グループが、遺伝子欠損マウス作成技術等を駆使して、1) AhRが既知のホルモンレセプターと相互作用を持つ事、2) 発癌に関与する事、3) 免疫に関与する事、4) 細胞の薬剤センサーの形成に関与する事等を明らかにし、その作用機構をかなり明らかにした極めてレベルの高い研究である。多種類の外因性化合物が示す生理作用を、遺伝子レベルでの解明から論じられるようになったインパクトは非常に大きく、今後の進展が期待される。
ダイオキシンに依って活性化されたAhRで誘導・抑制される遺伝子の解析等を通して、ダイオキシンの作用機構に関するかなりの知見が蓄積されて来ており、TDI（耐用一日摂取量）決定に影響を及ぼす様な結果が得られる可能性が高い。 |
| ダイオキシンを中心にした化合物の示す多岐にわたる毒性・生理作用を、分子レベルで統一的に理解できる事が明らかになりつつある事は喜ばしい。成果は国際的にも高く評価されるものであり、ダイオキシンを巡るヒトと実験動物の種差への理解も可能となるであろう。この意味で実際的な意義も大きい。
AhRの作用に関して体系的に研究を進め、作用機構等に関して数々の新知見を見出した事は敬服に値する。核内受容体の相互作用、転写活性化の機構等の基礎的な解析をはじめ、内分泌かく乱物質の広範な生体影響の解明に著しい貢献が期待出来る。 |