ＪＳＴ（理事長 北澤 宏一）は産学連携事業の一環として、大学・公的研究機関などの研究成果を基にした起業のための研究開発を推進しています。
平成１９年度より鹿児島大学に委託した研究開発課題「完全オリジナルの癌遺伝子治療ｍ－ＣＲＡベクターを基盤とした試薬・医薬総合的ベンチャーの創出」（開発代表者：小戝 健一郎（コサイ ケンイチロウ） 鹿児島大学 医歯学総合研究科 教授、起業家：大竹 秀彦）では、画期的な遺伝子導入試薬注１）および革新的ながん治療薬として利用できる次世代のウイルスの作製技術の開発に成功しました。この成果を基に平成２２年４月１３日（火）、メンバーらが出資して「株式会社 ウィック・バイオテック・ファーマ」を設立しました。
革新的ながん治療薬の開発は、今後の先端医療に課せられた重要課題の１つです。その解決策の１つとして遺伝子を薬として用いる遺伝子治療があり、１９９０年代以降に臨床試験も行われています。当初、これらのケースでは、細胞に遺伝子を導入するための遺伝子治療薬の運び屋（ベクター注２））として非増殖型ウイルスベクター注３)が用いられており、その安全性は問題がないものの、期待されたレベルの治療効果は得られませんでした。この問題を克服するために近年、がんのみで特異的に増殖する制限増殖型アデノウイルス（ＣＲＡ）注４)によるウイルス療法が多く報告されています。しかしながら、同ウイルスのがん特異性（安全性と治療効果）は完全ではなく、また効率的な標準化作製技術も確立されていないために、がん治療薬としても、また新規研究用遺伝子導入ベクターとしても、その潜在能力を十分に引き出すことができていませんでした。
小戝教授らはこれまでに、ＣＲＡの問題点であるがん特異性の向上と標準的な作製技術の確立のために、多因子による精密ながん特異化や、自由な治療遺伝子導入も可能な次世代のＣＲＡ（ｍ－ＣＲＡ注５））を標準的に作製できる独自の基本技術（３プラスミドシステム注６））を開発し、さらにその応用展開として、がん治療効果を示すサバイビン反応性ｍ－ＣＲＡ（Ｓｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡ）注７）の臨床応用を検討していました。その後、今回の研究開発を通じてｍ－ＣＲＡ作製技術を確立させるとともに、Ｓｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡをがん治療薬への臨床応用開発へと発展させました。
今回行った開発の最大の特徴は、今まで開発してきた３プラスミドシステムでＣＲＡに治療遺伝子の搭載やウイルスの基本骨格改変 注８）を可能にしたことです。このシステムによりｍ－ＣＲＡの標準的な作製だけではなく、がん治療研究以外のさまざまな研究に活用可能な新規遺伝子導入ベクターとして、ｍ－ＣＲＡを活用することも可能になりました。
今後、同社は標準化技術の作製により可能となったオーダーメードｍ－ＣＲＡの受託作製事業を通じて広く遺伝子治療技術の普及に貢献しながら、同時に独自のｍ－ＣＲＡがん治療薬の実現のための事業展開を進め、さらに難病治療のための遺伝子・ウイルス治療、再生医療などの革新的治療技術の開発において、国民福祉の向上に貢献できる企業を目指します。
今回の企業の設立は、以下の事業の研究開発成果によるものです。
独創的シーズ展開事業 大学発ベンチャー創出推進
| 研究開発課題 | ： | 「完全オリジナルの癌遺伝子治療ｍ－ＣＲＡベクターを基盤とした試薬・医薬総合的ベンチャーの創出」 |
|---|---|---|
| 開発代表者 | ： | 小戝 健一郎（鹿児島大学 医歯学総合研究科 教授） |
| 起業家 | ： | 大竹 秀彦（ＭＰＯ株式会社 顧問） |
| 研究開発期間 | ： | 平成１９～２１年 |
独創的シーズ展開事業 大学発ベンチャー創出推進では、大学・公的研究機関などの研究成果を基にした起業および事業展開に必要な研究開発を推進することにより、イノベーションの原動力となるような強い成長力を有する大学発ベンチャーが創出され、これを通じて大学などの研究成果の社会・経済への還元を推進することを目的としています。今回の「株式会社 ウィック・バイオテック・ファーマ」設立により、ＪＳＴの「プレベンチャー事業」および「大学発ベンチャー創出推進」によって設立したベンチャー企業数は、１０７社となりました。本事業は、現在、「研究成果最適展開支援事業【Ａ－ＳＴＥＰ】」に発展的に再編しています。
＜開発の背景＞
がんは先進諸国の３大死因の１つであり、革新的治療法の開発が求められています。その候補の１つである遺伝子治療は、１９９１年以来、米国を中心に多くの臨床試験が行われました。遺伝子治療にはベクターを利用しますが、初期の非増殖型ウイルスベクターを用いた遺伝子治療は医薬としての安全性は確認されたものの、治療遺伝子薬は体内の全てのがん細胞に到達することは不可能であるため、当初期待されたがん根治に近づくような治療効果は得られませんでした。この問題を克服するものとして、遺伝子治療の技術を発展させてがんのみで特異的に増殖するＣＲＡによるウイルス療法が報告され、新しいがん治療薬候補として臨床開発が期待されています。
しかしながら、同ウイルスのがん特異性（安全性と治療効果）は完全ではなく、また効率的な標準化作製技術も未確立であるために、がん治療薬としても新規研究用遺伝子導入ベクターとしても、その潜在能力を十分に引き出すことができていませんでした。
小戝教授らは、上記のＣＲＡの問題点を克服するためにがん特異性の向上（安全性の向上）と標準的な作製技術の確立を目指し、多因子による精密ながん特異化や、自由な治療遺伝子導入もできる次世代のＣＲＡ（ｍ－ＣＲＡ）を標準的に作製できる３プラスミドシステムを開発しました（図１）。またその応用展開として、がん治療効果を示すＳｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡの実用化を検討していました。
しかし、３プラスミドシステムを用いたｍ－ＣＲＡを実用化するためには、同ウイルスの作製技術の最適化と並行してがん治療薬などへの臨床応用の検討が必要でした。
＜研究開発の内容＞
（１）ｍ－ＣＲＡの受託作製事業化を目指した研究開発
小戝教授らは今回の研究開発を通じて、３プラスミドシステムの技術改良を行いｍ－ＣＲＡ作製の迅速かつ単純作業化を達成しました。（図２）また、がん細胞を標的とする遺伝子や目的の遺伝子の発現を抑えるＲＮＡ干渉（人工的に２本鎖ＲＮＡを発現させることで目的の遺伝子の発現を抑える技術）を導入すること、ある程度の長い遺伝子やプロモーター（遺伝子発現を制御するスイッチ）でもｍ－ＣＲＡに搭載することが可能になり、ｍ－ＣＲＡの作製自由度と応用性を飛躍的に増加させることができました。これらの技術開発により、新しいがん治療薬の開発の研究ツールや、遺伝子導入・発現調節の研究ツールとして、分子生物学研究者や製薬会社の希望に応じたオーダーメードｍ－ＣＲＡの受託作製販売事業を可能としました。
（２）画期的ながん治療薬としてのｍ－ＣＲＡ創薬と医薬事業化を目指した研究開発
小戝教授らはこれまでに、ほとんどのがん細胞で特異的に高発現するサバイビンという遺伝子に注目したＳｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡの臨床応用を検討していました。その第１弾として、具体的には、細部を改良したＳｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡ－１の開発とともに、これを臨床試験へ発展させるための研究を進めてきました。
今回の研究開発では、Ｓｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡ－１の医薬事業化のために必要な臨床試験の準備作業を進め、既存のＣＲＡよりもがん治療薬としての性能は大きく向上しました。性能については、ほとんどのがんを特異的に治療可能という点でこれまで最良のＣＲＡの１つとされたテロメラーゼ反応性ＣＲＡ（Ｔｅｒｔ. ｍ－ＣＲＡ）との比較実験を行い、そのがん治療効果とがん特異性（安全性）の両面ともＳｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡの方がはるかに優れた性能を持っていることを証明しました（図３）。
また、さらに４因子の追加によりがん特異性をさらに向上させるとともに、治療遺伝子を搭載し、がんへの到達後の感染効率も上昇させた新型Ｓｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡも開発しました。またさらに第２、第３弾のがん治療薬となる、全く新しいｍ－ＣＲＡがん治療薬も開発することができました。
＜今後の事業展開＞
（１）ｍ－ＣＲＡの受託作製の共同研究事業
このｍ－ＣＲＡ技術は、がんに対する遺伝子導入の効率とがん特異性の両面を従来よりも高めることが可能です。（図４）そのため、がん遺伝子治療の研究領域だけでなく、新しい遺伝子導入ベクターとして、他の領域のライフサイエンス研究や創薬開発などにも広く応用できます。具体的には、新しいがん治療薬の開発のための研究ツール、また分子生物学の研究に必須の遺伝子導入・発現調節の研究ツール、あるいは新しく発見した遺伝子やそのプロモーターの機能解析の新しい研究ツールとしても広く応用可能です。これらの特徴を生かし、まず分子生物学や腫瘍学の基礎医学の研究者、あるいは製薬会社の希望に応じたオーダーメードｍ－ＣＲＡを共同研究として受託作製販売する事業を進めます。この受託・共同研究にあたっては、特許共有を基本とし、将来的ながん治療薬のシーズを充実させ共同開発を推進することで、日本の基礎医学研究やバイオ製薬事業の発展への貢献を目指します。
（２）がん治療薬としてのｍ－ＣＲＡ創薬・医薬事業
まずＳｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡ－１を第１弾のがん治療薬として、医薬開発を行います。臨床用に開発・製造したＳｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡ－１の臨床試験を米国で実施することを計画しており、その結果を踏まえて日本への技術導入を目指します。またさらに高度改良を加えた新型Ｓｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡ、あるいは第２、第３弾として開発した新規のｍ－ＣＲＡがん治療薬も、順次医薬事業化を目指していきます。
以上のように、まずｍ－ＣＲＡの受託作製事業を確実に進め、同時に創薬・医薬事業を着実かつ発展的に事業を進めることで、日本でのバイオ研究の進展や医学の発展による国民福祉向上に貢献できる企業を目指します。
＜参考図＞
図１ ３プラスミドシステムによるｍ－ＣＲＡ作製技術
図２ がん遺伝子治療とアデノウイルスベクター技術の変遷
（Ａ）ｍ－ＣＲＡの革新的ながん治療薬としての可能性
（Ｂ）がんモデル動物での治療実験結果（Ｓｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡと非増殖型アデノウイルスの比較）
（Ｃ）Ｓｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡ（黒棒）とＴｅｒｔ．ｍ－ＣＲＡ（灰色棒）の性能比較
Ｓｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡはＴｅｒｔ．ｍ－ＣＲＡと比較して、がん細胞の中での増殖がより盛んで治療効果も強くなるのに対し、正常の細胞の中では逆に増殖がより強く抑制されるため安全性も高くなることを示している。（白棒は対照実験として行った非増殖型アデノウイルスのデータ）
図３ ｍ－ＣＲＡがん治療薬の効果
図４ 従来ベクターとの比較
＜用語説明＞
- 注１） 遺伝子導入試薬
- 生命科学の代表的研究手法である、細胞へ遺伝子を導入する実験を可能にするための試薬。
- 注２） ベクター
- 治療遺伝子を細胞（ここではがん細胞）に運ぶもので、多くは遺伝子組換えによりその性質を改変したウイルスを用いる。
- 注３） 非増殖型ウイルスベクター
- 治療遺伝子を細胞内に導入する機能だけが残され、安全性確保のためにウイルスの増殖能力は欠損した遺伝子組換えウイルス。
- 注４） 制限増殖型アデノウイルス（ＣＲＡ：Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）
- 遺伝子改変され、がん細胞の中でだけ増殖するアデノウイルス。正常の細胞にはほとんど作用することがなく、ウイルスががん細胞の中で増殖することにより細胞が溶解し、がんだけを効果的に殺していく。溶解性アデノウイルス（Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）とも呼ばれる。
- 注５） ｍ－ＣＲＡ（ＣＲＡ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｕｍｏｒ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆａｃｔｏｒｓの略）
- 多因子で精密にがんを特異標的治療する次世代のＣＲＡ。単一の因子でがんの特異化を試みる従来の単純なＣＲＡではなく、ウイルスの増殖制御部を最大４つの異なるがん特異化の因子で精密に制御することで、がんの特異標的化を精密に行うことが可能となり、安全性が格段に向上される。さらに治療遺伝子も搭載可能であるため、がん治療効果の増強も可能である。さらにウイルス遺伝子の改変を行い、その性格を変えることも可能である。
- 注６） ３プラスミドシステム
- ウイルスの増殖を決める部分（Ｐ１）、治療薬の遺伝子を入れる部分（Ｐ２）、ウイルスの性格を決める部分（Ｐ３）の３つの要素を、独立した３つのプラスミド（遺伝子組換えを行うための道具）に載せてパーツ化し、各パーツを自由に改変した後に、それらを簡単に融合することで、どのパーツからも迅速効率的に多種多様の高度なｍ－ＣＲＡを作製するシステム。
これまでは、単純な構造と限られた性能のＣＲＡですらこの領域の専門研究者が一個一個を「手作り」で作るしかなく、非効率な状況であった（例えば半年かけて１個）。今回開発した効率的な標準化作製技術では、専門知識を持たない一般の技術補助者（テクニシャン）でも、「システム化されたプロトコール」に従って、性能も従来のＣＲＡを大きくしのぐ高度なｍ－ＣＲＡも、迅速に多種多様のものが作製できるようになる（例えば２ヵ月で３０個など）。 - 注７） サバイビン反応性ｍ－ＣＲＡ（Ｓｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡ）
- もともと細胞が死ぬのを抑える機能を持つ遺伝子の１つとして発見されたサバイビン（Ｓｕｒｖｉｖｉｎ）遺伝子は、その後の研究でがんのマーカーであると分かった。つまり、ほとんどの種類のがんはサバイビンと呼ばれるたんぱく質を多量産生しているのに対し、正常の細胞ではほとんど産生していない。さらに、がん患者でのサバイビンの量は、がんの悪性度や患者の予後とよく相関することも分かった。
本研究開発ではサバイビンはがん細胞のみで特異的に異常産生されているという特性に注目し、サバイビン遺伝子のプロモーター部分（細胞の種類や状態で遺伝子の量を決めて、遺伝子の量をコントロールしている部分）を、ｍ－ＣＲＡのウイルスの増殖開始を決める最初のスイッチに使った。そのために、このサバイビン反応性ｍ－ＣＲＡ（Ｓｕｒｖ．ｍ－ＣＲＡ）は、がん細胞の中だけでスイッチが入ってウイルスの増殖が起こることでがん細胞を次々に殺していき、その一方で正常の細胞の中ではそのスイッチが入らないためにウイルスは増えずに安全という、がんだけを見つけ出しては殺して治療していく理想的な医薬といえる。 - 注８） ウイルスの基本骨格改変
- ウイルスゲノム（ウイルス粒子の中に含まれているＤＮＡ）の中には、そのウイルスの構造や特性を決定するさまざまな遺伝子が含まれている。ｍ－ＣＲＡでは、アデノウイルスの増殖制御に関与するＥ１領域という遺伝子部位を３プラスミドシステムのＰ１（ウイルスの増殖を決める部分）に搭載した以外は、ウイルスの構造や特性を決定する大部分の遺伝子を含むＤＮＡ配列はＰ３（ウイルスの性格を決める部分）に搭載しているため、Ｐ３を改変や置換することでウイルスの基本骨格（その基本的な構造や特性）を改変することができる。（注６および図１を参照）
＜お問い合わせ先＞
株式会社 ウィック・バイオテック・ファーマ
〒890-0061 鹿児島県鹿児島市天保山町２３－１－１１１１
小戝 健一郎（コサイ ケンイチロウ）
Tel：099-275-5219（鹿児島大学内） Fax：099-265-9721（鹿児島大学内）
E-mail：
独立行政法人 科学技術振興機構 イノベーション推進本部 産学連携展開部
〒102-8666 東京都千代田区四番町５番地３
下田 修（シモダ オサム）、浅野 保（アサノ タモツ）
Tel：03-5214-0016 Fax：03-5214-0017