| ■ 研究領域「核内複合体」の概要 |
私たちの身体を構成する数十兆にも及ぶ細胞群は、時間的・空間的な制御に加え、刻々と変化する環境にも適応することで、１つの生物個体としての生命を支えている。これら形も機能も異なる無数の細胞群の多様性は、基本的に同一／不変の遺伝情報から必要な情報のみを利用することによって作り出されている。遺伝情報を担うDNAは染色体を構成するタンパク質との会合・乖離を絶えず繰り返しているが、この制御を通じ、DNA上の遺伝情報の利用する・しないが管理されている。そのような制御は核内に存在する様々なタンパク質群によって行われており、各種細胞内シグナルで調節されていることが知られているが、核内に、これら種々のタンパク質群が集合した巨大なタンパク質の複合体（核内巨大複合体）が存在し、それらが上記のような選択的な染色体DNAの構造調節や機能制御等の遺伝情報管理に中心的な役割を果たしていることが近年明らかになりつつある。このような「核内巨大複合体群」は、様々な細胞内シグナルに呼応して、遺伝情報の選択的読み取りをはじめ、DNA複製やDNA修復にも重要な役割を果たすと考えられる。
本研究領域では未だ本格的に取り組まれていない「核内巨大複合体群」の同定・性状解析を試み、遺伝情報読み取り分子機構の解明を目指す。そのため核内複合体の転写因子機能に焦点を絞り、染色体DNAの機能調節のメカニズムに加え、各種の細胞内シグナルが核内複合体上で情報として集約される仕組みの解明を試みる。
具体的には、生化学的手法によって複合体構成因子群の同定解析を試みる他、新たな工学的手法の導入によって、今まで不可能であった超巨大複合体の同定法の開発と機能の解析を行う。また、核内複合体と核内で情報伝達を担う因子群とが相互作用し新たな機能を創出する経路の存在を明らかにするとともに、遺伝子改変マウスの性質解析によって、核内複合体群のより高次な個体レベルでの機能の解析も行う。
本研究成果とその応用により、細胞核内での遺伝情報読み取り、それに伴う染色体の構造変化に関する機構、さらには、生物の統合的な遺伝情報管理システムを分子レベルで明確にしていけるものと期待される。これら研究成果を基に「細胞核内シグナル伝達」について新たな研究領域を切り拓く。また各種遺伝病の疾患原因や、各病態の発病機構の解明にも多大な貢献をもたらすものと考えられ、そこで得られる情報は、本研究領域の戦略目標「個人の遺伝情報に基づく副作用のないテーラーメイド医療実現のためのゲノム情報活用基盤技術の確立」に資するものであり、創造的な医薬品開発技術の先導的役割を果たすものと期待される。 |
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| ■ 研究総括 加藤茂明氏の略歴等 |
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氏名（現職） 加藤 茂明（かとう しげあき）
（東京大学分子細胞生物学研究所 教授）４５歳 |
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略歴
| 昭和５８年 ３月 | 東京大学農学部卒業 |
| 昭和６３年 ３月 | 東京大学大学院農学研究科博士課程農芸化学専攻修了 農学博士 |
| 昭和６３年 ４月 | 東京農業大学農学部農芸化学科 助手 |
| 平成 元年１０月 | 同上 講師 |
| 平成 ４年１０月 | 同上 助教授 |
| 平成 ８年 ２月 | 東京大学分子細胞生物学研究所 助教授（分子系統研究分野講座主任） |
| 平成１０年１２月 | 同上 教授（分子系統研究分野講座主任） |
| 平成１３年 ４月 | 改組により 核内情報研究分野講座主任 |
この間
| 昭和６２年 ５月～昭和６３年 ３月 |
フランス、ルイパスツール大学医学部生化学研究所にて博士研究員（Pierre Chambon教授） |
| 平成 ９年１０月～平成１４年１０月 |
科学技術振興事業団「戦略的基礎研究推進事業」研究領域「生命活動のプログラム」研究代表者 |
| 平成１４年１１月～ |
科学技術振興機構「基礎的研究発展推進事業」
研究領域「発展・継続」研究代表者 |
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| 3. |
研究分野
分子生物学、分子遺伝学、分子内分泌学
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| 4. |
１）国際学会オーガナイザー
The 1st International Bone Forum（2001年2月）, The 2nd International Bone Forum（2002年2月）, The 3rd International Bone Forum（2003年1月）
The 1st International Nuclear Meeting in Japan (2002年2?3月), The 2nd International Nuclear Meeting in Japan（2003年2月）, The 3rd International Nuclear Meeting in Japan（2004年4月）The US-Japan Workshop on "The Role of Nuclear Receptors in Carcinogenesis"（2004年3月）
２）社会的活動
日本ビタミン学会評議員（1994～）, 脂溶性ビタミン委員会委員（1995～）, 必須アミノ酸委員会委員（1996～）, 内分泌学会代議員（1999～）, 日本ステロイドホルモン学会理事（1999～）, 内閣府食品安全委員会専門委員（2003～）,日本アンドロロジー学会理事（2004～）
３）編集委員
Journal of Bone and Mineral Research （2000～, 2003～; Associate Editor）, Journal of Endocrinology （2000～）, Journal of Bone and Mineral Metabolism （2000～）, Endocrinology （2001～）, Journal of Molecular Endocrinology （2002～）
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| 5. |
業績等
女性ホルモンレセプター（ER）の新規標的DNA配列を同定し、転写促進の分子機構の一端を明らかにした（Kato et al., Cell, 1992）。ERが成長因子細胞内シグナル下流に位置するMAPキナーゼのリン酸化により、その転写制御能が調節されることを示し、核内及び膜レセプターシグナル群がクロストークすることを示した（Kato et al., Science, 1995）。
＊以下の業績は、全てLast/Corresponding authorのみのものを示す。
ビタミンＤレセプター（VDR）ノックアウトマウスを作製し、皮膚と骨組織での必須性を証明した
（Yoshizawa et al., Nature Genetics, 1997）。このVDRノックアウトマウスからビタミンＤ生合成鍵酵素[1α(OH)ase]遺伝子の単離に成功した（Takeyama et al., Science, 1997）。[1α(OH)ase]遺伝子が家族性I型クル病の原因遺伝子であることを突き止めた（Kitanaka et al., New Eng. J. Med., 1998）。TGFβとビタミンDシグナル間のクロストークを解析、核内複合体が関与することを証明した（Yanagisawa et al., Science, 1999）。FGF10ノックアウトマウス作製により、FGF10が個体発生における肺及び四肢形成の決定因子であることを証明した（Sekine et al., Nature Genetics, 1999）。
ショウジョウバエを用いた分子遺伝学的アプローチにより、変異男性ホルモンレセプター(AR)による神経疾患の分子メカニズムを明らかにした（Takeyama et al., Neuron, 2002）。ERを介した女性ホルモン依存的な転写調節及び増殖に必須な転写共役因子複合体を精製・同定した (Yanagisawa et al., Mol. Cell, 2002)。脂肪細胞分化必須因子（核内レセプター）PPARγの転写機能が炎症性転写因子NF-κBとの会合による抑制が幹細胞から骨芽細胞への分化に必須であることを見出した
(Suzawa et al., Nature Cell Biology, 2003)。ERとダイオキシンレセプター（AhR）とが機能的な相互作用することで、ダイオキシン類によるエストロゲン作用かく乱を引き起こすことを見出した
（Ohtake et al., Nature, 2003）。新規ATPクロマチン構造調節因子複合体WINACを同定し、この複合体機能不全が遺伝病の一種であるウィリアムス病を引き起こすことを証明した（Kitagawa et al., Cell, 2003）。
受賞等
| 平成 ６年 |
日本農芸化学会奨励賞 |
| 平成 ７年 |
日本ビタミン学会奨励賞 |
| 平成 ８年 |
IBCI 1996 outstanding investigator award |
| 平成１０年 |
東京テクノ・フォーラム21賞（読売新聞社賞） |
| 平成１０年 |
The Fuller Albright Award（米国骨代謝学会の学術国際賞） |
| 平成１２年 |
日本ビタミン学会学会賞 |
| 平成１２年 |
オーストリア骨代謝学会国際賞2000 |
| 平成１４年 |
日本骨代謝学会特別賞 |
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