ｓｉＲＮＡやｍｉＲＮＡなどの小さなＲＮＡ注１）は、タンパク質の設計図としては働きませんが、標的となる遺伝子の発現を調節することで、様々な生命現象を緻密に制御しています。小さなＲＮＡが機能するためには、いくつかのタンパク質と複合体を形成することが必要です。東京大学分子細胞生物学研究所の泊 幸秀 准教授らは、これまでショウジョウバエをモデルとして、このような複合体が作られる複雑な過程を詳しく調べてきましたが、今回初めてヒト細胞を用いた解析を行いました。その結果、ヒトでもショウジョウバエと同様に、小さなＲＮＡの特定領域に存在するミスマッチ注２）が重要な役割を果たしていること、そして複合体の中核を成す４種類のタンパク質の性質により複合体の形成過程が一部異なっていることを見いだしました。この発見は、ヒトにおいて有効に働く小さなＲＮＡの新設計方法につながる成果だと期待されます。
本研究は、ＪＳＴ 戦略的創造研究推進事業 個人型研究（さきがけ）の「ＲＮＡと生体機能」研究領域（研究総括：東京大学大学院医学系研究科 野本 明男 特任教授）における研究課題「ＲＮＡｉ複合体形成の生化学的解析」（研究代表者：泊 幸秀 准教授）の一環として行われました。
本研究成果は、２００９年１２月６日（英国時間）に「Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ＆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」のオンライン速報版で公開されます。
＜研究の内容＞
タンパク質の設計図としては働けないような小さなＲＮＡが、ウィルスや植物、動物などに広く存在し、重要な役割を果たしていることが近年明らかとなってきました。よく知られている小さなＲＮＡとしてｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）とｍｉｃｒｏ ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）があります。ｓｉＲＮＡがウィルス感染など外から侵入してきた遺伝情報に対する防御応答として働くのに対し、ｍｉＲＮＡはゲノムに組み込まれており、生物の発生注３）や形態形成注４）、細胞増殖など様々な生物学的機能を緻密に制御しています。これらの小さなＲＮＡは、単独で働くのではなく、いくつかのタンパク質と複合体を形成して、標的となる遺伝子の発現を調節します。この複合体の中核を成すのがＡｒｇｏｎａｕｔｅと呼ばれるタンパク質です。
これまで私たちは、Ａｒｇｏｎａｕｔｅが２種類存在するショウジョウバエをモデルとして、この複合体形成過程についての詳細な解析を行ってきました（２００９年8月１７日プレス発表 https://www.jst.go.jp/pr/announce/20090817/index.html)。一方、Ａｒｇｏｎａｕｔｅが４種類存在するヒトでの解析はあまり進んでおらず、どのようなメカニズムで複合体が形成されるかは不明でした。
本研究ではヒト細胞の抽出液を用いて、ショウジョウバエでの実験をもとにアガロースネイティブゲル注５）と呼ばれる生化学的な手法によって、この複合体形成過程における２つの段階を直接検出することに初めて成功しました。その結果、ｍｉＲＮＡが複合体を形成するためには、特定の領域にミスマッチが必要であることが分かりました。この性質はヒトの４種類すべてに共通のものであり、さらにショウジョウバエの２種類のＡｒｇｏｎａｕｔｅの片方（Ａｒｇｏｎａｕｔｅ１）と同じ性質でした。また、ミスマッチを持たないｓｉＲＮＡの場合には、ヒトの４種類のＡｒｇｏｎａｕｔｅのうちＲＮＡを切断する活性を持つもの（Ａｒｇｏｎａｕｔｅ２）のみでしか効率よく複合体が形成されないことが明らかになりました（図１参照）。
これらの知見によって、ｍｉＲＮＡ遺伝子が持つミスマッチが果たす役割が、ショウジョウバエからヒトまで広く保存されていることが明らかになったと同時に、ヒトにおいて有用に働く小さなＲＮＡの新設計手法につながるものと期待されます。
近年、癌など様々な疾患とｍｉＲＮＡとの関連性が強く指摘されており、またｓｉＲＮＡをはじめとする小さなＲＮＡを医薬として応用するための研究が世界中で進められています。今回、ヒトにおいて小さなＲＮＡが働く仕組みの一端が明らかになり、小さなＲＮＡの新設計手法につながる手がかりが得られたことにより、そのような医薬応用に向けた研究がさらに進展することが期待されます。
＜参考図＞
図１ ヒトにおける小さなＲＮＡの複合体形成
＜用語解説＞
- 注１） ＲＮＡ
- 日本語ではリボ核酸。４種類の塩基からなり、特定の２種類ずつペアを組むことができる。通常はＤＮＡ（デオキシリボ核酸）が持つ遺伝情報のコピーとしてタンパク質の設計図に使われる。しかし、小さなＲＮＡはタンパク質の設計図にはならない。
- 注２） ミスマッチ
- 塩基のペアが作られないこと。
- 注３） 発生
- 受精卵から成体ができる過程のこと。
- 注４） 形態形成
- 羽や手足、臓器などの器官が形作られること。
- 注５） アガロースネイティブゲル
- 寒天から作られる「アガロース」というゼリー状の物質を使ってタンパク質やＲＮＡの複合体が壊れないように分離すること。
＜論文名＞
“ATP-dependent human RISC assembly pathways”
（ＡＴＰ依存的なヒトＲＩＳＣ形成過程）
doi: 10.1038/nsmb.1733
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泊 幸秀（トマリ ユキヒデ）
東京大学分子細胞生物学研究所 ＲＮＡ機能研究分野 准教授
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