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平成28年11月25日

京都府立医科大学
科学技術振興機構(JST)

抗がん剤をがん細胞だけに送り届ける小分子を開発
~抗がん剤の副作用の軽減に期待~

ポイント

京都府立医科大学 大学院医学研究科 医薬品化学 教授 鈴木 孝禎、大学院生 太田 庸介らは、がん細胞の中でのみ抗がん剤を放出することで、抗がん剤に由来する副作用を軽減する分子技術を開発しました。本研究に関する論文が2016年11月24日(木)に独科学雑誌「Angewandte Chemie International Edition」に掲載されました。

抗がん剤を用いた化学療法はがんの有効な治療法の一つでありますが、がん細胞以外の正常な細胞にも作用し、重篤な副作用を伴うことも知られています。近年、副作用の強い抗がん剤をがん細胞に選択的に輸送するドラッグデリバリーシステム(DDS)の開発が行われています。しかし、これまでのDDSはがん選択性を示す一方で、その多くに、大きな分子サイズのため、がん細胞にうまく行き渡らないことや生産コストが高いことなどの課題が残されていました。

今回、鈴木教授、太田大学院生らは、小分子を利用して、がん細胞のうちリシン特異的脱メチル化酵素1(LSD1)を高発現する細胞の中で選択的に第2の抗がん活性を有する薬物を放出する分子技術を開発しました。この分子技術の一例として、細胞膜を透過しやすい小分子「LSD1阻害薬フェニルシクロプロピルアミン(PCPA)」と乳がん治療薬「タモキシフェン」を含む「PCPA-タモキシフェン複合体」を作成しました。この複合体は、乳がん細胞のLSD1を強く阻害した後、タモキシフェンを放出することで、その増殖を強く抑制しました。一方で、この複合体はLSD1の発現量が少ない正常細胞には毒性を示しませんでした。

本研究成果は、これまでのDDSが抱える体内動態が良くない点や高コストなどの問題を解決しうる小分子型DDSの開発を成功させた例です。この分子技術は抗乳がん剤以外の抗がん剤にも適用可能であり、新たなDDSとして期待されます。

本成果は、以下の事業・研究開発課題によって得られました。

戦略的創造研究推進事業 チーム型研究(CREST)

研究領域 新機能創出を目指した分子技術の構築
研究総括 山本 尚 中部大学 教授

JSTはこの領域で、多様な応用課題に潜む問題点を分子レベルまで掘り下げ、目的の機能を持つ分子を設計・合成・操作・制御・集積することで、革新的かつ精密でオンリー・ワンの新物質・新材料・新デバイス・新プロセスの創出につながる分子技術を構築し、社会ニーズと分子技術を結びつけることを目指しています。

<研究の背景と経緯>

抗がん剤を用いた化学療法はがんの治療法として広く使われています。しかし、抗がん剤はがん細胞に働くだけでなく、正常細胞にも作用し、重篤な副作用を伴うことがあります。近年、副作用の強い抗がん剤の効果をがん細胞に選択的に作用させるドラッグデリバリーシステム(DDS)の研究開発が盛んに行われています。例えば、抗体-薬物複合体はがんに発現している抗原に特異的に結合後、がん細胞内に取り組まれ、薬物を放出します。これにより、副作用の低減と高い治療効果を実現しています。しかし、抗体-薬物複合体はタンパク質を含む大きな分子であるため、その体内動態が良くない点や高い生産コスト、薬物アレルギーなどの副作用等の課題が残されています。現在までに、それらの問題を解決し得る小分子型のDDSは開発されていません。

<研究の内容>

今回、これまで大きな分子を利用していたDDSの問題を克服するために、がんに高発現するタンパク質と反応し、薬物を放出する新たな小分子の開発に取り組みました。研究グループは、リシン特異的脱メチル化酵素1(LSD1)が乳がんや白血病細胞など多くのがん細胞で高発現し、がんの増殖に関与していることに着目しました。がんに高発現するLSD1を目印として選択的に結合し、薬物を放出するような小分子は新たなドラッグデリバリー分子として期待されます。

研究グループは、細胞膜透過性に優れた代表的なLSD1阻害薬「フェニルシクロプロピルアミン(PCPA)」の酵素阻害メカニズムに基づき、LSD1阻害を引き金に薬物を放出するドラッグデリバリー分子「PCPA-薬物複合体」を考案しました(図1)。この複合体は、LSD1を高発現するがん細胞ではPCPA部分との相互作用によりLSD1と結合後、酵素活性の阻害を引き金に第2の抗がん活性を有する薬物を放出すると想定されます。加えて、この複合体はLSD1阻害と放出される薬物の作用により相乗的な抗がん効果が期待されます。

一方で、LSD1をほとんど発現していない正常細胞においては薬物の放出は起こらず、薬物由来の副作用の軽減が期待されます。そこで、実際にこのようなDDS機能を持つ小分子の一例として、PCPAと乳がん治療薬「タモキシフェン」を結合し、「PCPA-タモキシフェン複合体」を作成しました(図2)。

PCPA-タモキシフェン複合体は、PCPAに比べてLSD1の活性ポケットに納まりやすい構造をとることでLSD1を強く阻害するとともに、LSD1存在下、タモキシフェンを放出することが試験管内での実験により明らかになりました(図2図3)。さらに、この複合体はLSD1を高発現する乳がん細胞において、LSD1阻害とタモキシフェンの作用の相乗効果により相乗的な乳がん細胞増殖抑制効果を示しました(図2図4)。一方で、この複合体は正常細胞に対しては、毒性をほとんど示しませんでした(図2図4)。

<今後の展開>

今回の研究でLSD1を高発現するがん細胞で選択的に薬物を放出する分子技術が開発されました。すでに、動物実験での有効性や安全性が確認されています。今後、臨床への応用を進めていくことにより、副作用の少ない抗乳がん剤の開発が期待されます。

また、この分子技術はPCPA-タモキシフェン複合体だけでなく、他の多くの抗がん剤に適応することが可能であり、新たな抗がん剤デリバリー分子の開発に活用されることが期待されます。

<参考図>

図1 LSD1阻害を引き金に抗がん剤を放出する分子技術の概要

PCPA-薬物複合体はがん細胞に高発現するLSD1に選択的に結合する。これに伴い、LSD1の酵素活性は阻害され、それと同時にPCPA-薬物複合体間の結合が開裂し、薬物が放出される。

図2 PCPA-タモキシフェン複合体の構造と抗乳がん作用機構

PCPA-タモキシフェン複合体はがん細胞内でLSD1阻害に伴い、乳がん治療薬タモキシフェンを放出する。これにより、LSD1阻害とタモキシフェンの作用により、相乗的な抗乳がん作用を示す。一方で、正常細胞ではLSD1の発現量が少なくタモキシフェンが放出されないため、タモキシフェンに由来する副作用の軽減が期待される。

図3 LSD1阻害を引き金としたPCPA-タモキシフェン複合体からのタモキシフェンの放出(n=3)

  • (左)PCPA-タモキシフェン複合体はLSD1の酵素活性を強く阻害した。
  • (右)PCPA-タモキシフェン複合体はLSD1存在下、タモキシフェンを時間依存的に放出した。

図4 PCPA-タモキシフェン複合体の乳がん細胞に対する効果と正常細胞への影響

  • (左)PCPA-タモキシフェン複合体は女性ホルモンの一つであるエストラジオールで刺激した乳がん細胞の増殖を低濃度で抑制した。
  • (右)PCPA-タモキシフェン複合体は正常細胞に対してほとんど毒性を示さなかった。

<論文情報>

タイトル Targeting Cancer with PCPA-Drug Conjugates: LSD1 Inhibition-Triggered Release of 4-Hydroxytamoxifen
(PCPA-薬物複合体によるがんの標的化:LSD1阻害を引き金とした4-ヒドロキシタモキシフェンの放出)
掲載誌 独科学雑誌「Angewandte Chemie International Edition」(2016年11月24日(木)独時間11時オンライン掲載)
doi 10.1002/anie.201608711

<お問い合わせ先>

<研究に関すること>

鈴木 孝禎
京都府立医科大学 大学院医学研究科 医薬品化学 教授
〒606-0823 京都府京都市左京区下鴨半木町1-5
Tel:075-703-4937
E-mail:

<JST事業に関すること>

鈴木 ソフィア沙織
科学技術振興機構 戦略研究推進部 グリーンイノベーショングループ
〒102-0076 東京都千代田区五番町7 K’s五番町
Tel:03-3512-3531 Fax:03-3222-2066
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<報道担当>

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