食べ過ぎが見た目だけでなく内臓の老化を加速させるメカニズムをマウスにおいて解明
～内臓脂肪型肥満による免疫老化の怖さ～

＜研究の背景＞

運動不足、飽食によって腹腔内の内臓のまわりに脂肪がつくと内臓脂肪型肥満となります。

内臓脂肪型肥満では、お腹がぽっこりと出てくるなど見た目の老化が進むだけでなく、糖尿病や脂質異常、高血圧が進行して、心筋梗塞、脳卒中、心不全、死亡の危険性が数倍高まり平均余命も短くなることから、内臓の老化が加速していると捉えられます。

内臓脂肪の蓄積が心臓や血管、腎臓、肝臓、骨格筋などの全身の臓器にまで影響を及ぼすのは、内臓脂肪組織の中での活発な免疫応答が過剰な炎症反応を引き起こし、その影響が全身に波及するためであることが分かってきました。しかし、どの細胞が、どのような炎症性サイトカイン^注１）を出して、内臓脂肪および全身で過剰な炎症反応を引き起こしているのか、そのメカニズムはこれまで分かっていませんでした。

一般的に、個体の老化には免疫老化が深く関与しているといわれています。免疫老化とは、加齢に伴う免疫細胞（とくにＴリンパ球）の機能異常のことで、高齢者にみられる、感染に対する抵抗力の低下や、過剰な炎症反応、糖尿病や心血管疾患（脳卒中、心筋梗塞）の発症頻度の増加の原因となっています。

これまで、京都大学 医学部 免疫細胞生物学講座の湊 長博　教授は、免疫老化がＴリンパ球全体の機能劣化ではなく、若齢マウスにはほとんど存在しない抗原特異的な免疫応答ができない老化したＴ細胞が、老齢マウスでは主要なＴリンパ球集団となることによって、引き起こされることを明らかにしました　（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２００９；１０６（３７）：１５８０７－１２）。

一方で、老化したＴ細胞が、糖尿病や心血管疾患の発症にどのように関与するのかは新たな研究課題となっていました。

＜研究の概要＞

研究グループは内臓脂肪型肥満と免疫老化の関連について検討しました。まず、高脂肪食を食べさせて太らせた若齢マウスの内臓脂肪のＴリンパ球の解析から、痩せたマウスの内臓脂肪にはほとんど存在しない細胞表面にＣＤ１５３とＰＤ－１^注２）を発現するＴリンパ球（ＣＤ１５３陽性ＰＤ－１陽性Ｔリンパ球）が現れて、わずか３－４ヶ月足らずの短い間に著しく増加することを発見しました。

ＣＤ１５３陽性ＰＤ－１陽性Ｔリンパ球は、正常なＴリンパ球の持つ獲得免疫応答能^注３）を失い、代わりに、細胞老化^注４）の特徴を兼ね備え、オステオポンチンという強力な炎症性サイトカインを大量に産生する特有な性質を持っており、もとの正常なＴリンパ球とは、機能的にも大きく変化していました。

肥満した内臓脂肪組織内で新たに同定された老化したＴリンパ球集団は、健康な若齢マウスには存在せず、加齢に伴ってリンパ組織中に出現し、高齢マウスの免疫老化の原因となるＴリンパ球と非常に良く似た性質を持っていました。

ＰＤ－１は、正常なＴリンパ球では、Ｔリンパ球の活性化に従って一過性に発現して、免疫のブレーキとして働く受容体として知られています。ＣＤ１５３陽性ＰＤ－１陽性Ｔリンパ球では、恒常的に高いレベルのＰＤ－１の発現が認められますが、オステオポンチンの分泌は、ＰＤ－１刺激によるブレーキが全くかからないことも分かりました。

ＣＤ１５３陽性ＰＤ－１陽性Ｔリンパ球を、通常食を食べ痩せている健康な若齢マウスの内臓脂肪に細胞移植すると、高脂肪食を食べ過ぎて太ったマウスに見られる内臓脂肪の過剰な炎症、インスリン抵抗性、血液中オステオポンチン濃度の上昇が、再現されることが分かりました。

オステオポンチンは、Ｔリンパ球からの炎症性サイトカインの分泌を促進し、また、Ｂリンパ球の抗体産生能を高めるだけでなく、マクロファージの機能も活性化することから、オステオポンチンを大量に分泌するＣＤ１５３陽性ＰＤ－１陽性Ｔリンパ球の蓄積は、脂肪組織内の免疫系全体にわたって悪影響を及ぼし、過剰な炎症を引き起こすことが予想されました。

実際、オステオポンチンが欠損したマウスに高脂肪食を食べさせて太らせたマウスから採取したＣＤ１５３陽性ＰＤ－１陽性Ｔリンパ球を細胞移植しても、内臓脂肪の過剰な炎症、インスリン抵抗性は生じなかったことから、ＣＤ１５３陽性ＰＤ－１陽性Ｔリンパ球から分泌されるオステオポンチンが、内臓脂肪の過剰な炎症、インスリン抵抗性を誘導していることが証明されました。

また、ＣＤ１５３陽性ＰＤ－１陽性Ｔリンパ球が増加するメカニズムに、Ｂリンパ球が関与することも分かりました。Ｂリンパ球を欠損するマウスに高脂肪食を食べさせると、Ｂリンパ球が正常に存在するマウスと同じ程度の内臓脂肪型肥満になりますが、内臓脂肪組織中にＣＤ１５３陽性ＰＤ－１陽性Ｔリンパ球は現れず、糖尿病も発症しませんでした。この結果は、内臓脂肪組織内でのＢリンパ球からＴリンパ球への何らかの抗原提示がＴリンパ球の細胞老化に関与している可能性を示唆しており、また、ＣＤ１５３陽性ＰＤ－１陽性Ｔリンパ球の出現（＝免疫老化）が、内臓脂肪の過剰な炎症や糖尿病の発症において重要な役割を果たしていることを示しています。

＜研究の成果の意義と今後の展開＞

飽食と運動不足の時代を反映して、最近では肥満の割合が増加しています。内臓脂肪型肥満は、糖尿病、心筋梗塞、脳卒中、心不全の発症だけでなく、感染症に罹りやすく、がん、自己免疫疾患の発症などとも密接に関係しているため、健康長寿を阻む大きな要因となっています。その対策は予防医学上重要な課題です。

研究グループは、内臓脂肪型肥満による生活習慣病と免疫機能低下の発症基盤に、免疫細胞（とくにＴリンパ球）の老化が深く関与していることを明らかにしました。

本研究成果は、ＣＤ１５３陽性ＰＤ－１陽性Ｔリンパ球を標的とした免疫機能の回復により、内臓脂肪型肥満に関係する生活習慣病の発症予防をめざす治療法の開発の可能性を示唆します。ＣＤ１５３陽性ＰＤ－１陽性Ｔリンパ球を選択的に取り除く、ＣＤ１５３陽性ＰＤ－１陽性Ｔリンパ球からのオステオポンチンの産生を抑制する、あるいは、ＣＤ１５３陽性ＰＤ－１陽性Ｔリンパ球を増加させない手段が考えられます。研究グループでは、食生活の改善によって内臓脂肪を減らせた場合に、ひとたび出現した老化したＴ細胞集団がどのような挙動を示すのかにも興味を持っており、現在、さらなる研究を進めています。

＜用語解説＞

注１） サイトカイン

細胞から分泌されるタンパク質の一種で他の細胞に情報を伝える役割を持つ生理活性物質。

注２） ＰＤ－１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ １）

免疫のブレーキとして働き免疫応答を収束させる働きを持つ分子。最近では、その機能を抑えてしまう薬（抗ＰＤ－１抗体）を投与し、ブレーキを外し、Ｔ細胞を活性化し、がんを殺してしまおうという方法が臨床応用されています。

注３） 獲得免疫応答能

正常なＴ細胞は、病原体などの外来抗原に反応して増殖し、リンフォカインと呼ばれる多様な生理活性因子を産生して、抗体産生、キラー細胞誘導、炎症反応などの免疫反応を起こします。

注４） 細胞老化

細胞には細胞分裂の回数に限界があり、加齢とともに細胞は老化することが知られています。ヒトの正常な体細胞が示すこの分裂回数の限界（分裂寿命）は“細胞老化”と呼ばれ、細胞が過度に増殖してがん化することを防いでいるものと考えられています。一方で、分裂寿命に達する以前の細胞も発がんの危険性のあるストレス（ＤＮＡの損傷、テロメアの短小化、がん遺伝子の活性化など）に曝露された場合に、すみやかに細胞老化と同様の不可逆的な分裂停止を起こすことが明らかになってきています。最近では、細胞が老化すると周囲の組織に炎症反応を誘導するさまざまなタンパク質が老化細胞から分泌されるＳＡＳＰ（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）と呼ばれる現象に注目が集まっています。

＜論文情報＞

＜特記事項＞

本研究は下記の支援によって行われました。
JST 戦略的創造研究推進事業 個人型研究（さきがけ）（2012-2017）（佐野 元昭）、JSPS KAKENHI Grant Number JP15H04825、JSPS KAKENHI Grant Number JP15H01160、JSPS KAKENHI Grant Number JP22590814、公益財団法人 車両競技公益資金記念財団、公益財団法人 武田科学振興財団、公益財団法人 長寿科学振興財団、NPO法人 日本抗加齢協会

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