関節リウマチの発症の鍵となるＴ細胞を発見
～免疫反応を抑制するＴ細胞が関節の炎症と骨破壊を促進するＴ細胞へ変身～

＜発表のポイント＞

• 関節リウマチの炎症と骨破壊を強力に促進する新たなＴ細胞を同定しました。
• このＴ細胞が免疫を抑制する制御性Ｔ細胞から分化転換することを明らかにしました。
• 新しく発見された関節リウマチ発症の鍵をにぎるＴ細胞は、自己免疫疾患の新しい治療法や診断マーカーの確立に貢献すると期待されます。

＜発表内容＞

①研究の背景

関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の炎症と骨破壊を主症状とし、日本では推定７０－８０万人が発症している最も頻度の高い自己免疫疾患の一つです。疾患の進行は生活の質の低下や死亡率の上昇に繋がることから、ＲＡ治療法の確立は社会福祉向上のためにも喫緊の課題です。ＲＡの発症に重要なサイトカイン^注２）である腫瘍壊死因子ＴＮＦ－αやインターロイキン（ＩＬ）－６を阻害する抗体製剤はＲＡの治療薬として世界で広く使用されていますが、大変高価であるとともに効果が現れない症例も存在します。ＲＡの発症メカニズムは不明な点が多く、このため根本的な治療法もいまだ確立されていません。

Ｔ細胞は抗原を認識する能力や免疫反応の司令塔としての機能を持つ細胞であり、免疫応答を抑制する制御性Ｔ細胞^注３）と促進するヘルパーＴ細胞^注４）が存在します。病原体を排除するための適切な免疫応答の促進や、排除されたあとの不要な免疫応答の抑制は、健康を維持するために重要です。健康な状態では制御性Ｔ細胞とヘルパーＴ細胞の働きの均衡がとれていますが、このバランスが破綻するとアレルギーや自己免疫疾患が発症すると考えられています。ＲＡにおいても、遺伝子解析や臨床所見などからＴ細胞の重要性は明らかにされており、制御性Ｔ細胞とヘルパーＴ細胞のバランスの制御が重要であると考えられています。

近年マウスを用いた実験により、サイトカインＩＬ－１７を産生するＴｈ１７細胞^注５）と呼ばれるヘルパーＴ細胞が関節炎を含めた自己免疫疾患を引き起こすことが知られており、Ｔｈ１７細胞を標的とした治療法の開発が期待されています。しかしながら、ＲＡが発症する過程におけるＴｈ１７細胞の分化のメカニズムはよく分かっていませんでした。一方で、制御性Ｔ細胞は転写因子Ｆｏｘｐ３^注６）を発現することで免疫抑制機能を発揮することが知られています。また、自己反応性の高い細胞としても知られており、そのような細胞が免疫抑制機能を持つことは、自分自身の細胞を攻撃しないという自己寛容を維持するための合理的なシステムであると考えられます。もし自己反応性の高いＴ細胞が免疫抑制機能を担う因子Ｆｏｘｐ３の発現を消失したら、自己免疫疾患を引き起こす細胞へ転換してしまう可能性が考えられますが、この可能性はこれまで証明されていませんでした。

②研究内容

東京大学 大学院医学系研究科の高柳 広　教授、小松 紀子　客員研究員らの研究グループは、自己免疫疾患を促進するＴｈ１７細胞は制御性Ｔ細胞が免疫抑制機能を担う因子Ｆｏｘｐ３の発現を消失することで生じるという仮説を立て、ＲＡのモデルであるコラーゲン誘導性関節炎を発症させたマウスを使ってこの検証に取り組みました。

まず、Ｆｏｘｐ３を発現するＴ細胞のうち、細胞表面分子ＣＤ２５^注７）の発現の低い細胞をマウスへ移入すると、関節炎の炎症環境下でＦｏｘｐ３の発現を消失しＴｈ１７細胞（ｅｘＦｏｘｐ３Ｔｈ１７細胞）に分化転換することを見いだしました。次に、Ｆｏｘｐ３発現Ｔ細胞の運命を追跡できるようなマウスを作製し、このマウスに関節炎を発症させたところ、Ｆｏｘｐ３を発現したＴ細胞から分化転換したｅｘＦｏｘｐ３Ｔｈ１７細胞が炎症関節に多く集積することが分かりました。さらに、ＤＮＡメチル化解析^注８）や発現マーカーの解析により、関節炎環境下でＦｏｘｐ３の発現を失ったＴ細胞は、もともと制御性Ｔ細胞としての性質を持っていたことが示されました。これらの実験結果はＲＡのような炎症環境下では、免疫を抑制するＴ細胞がＦｏｘｐ３の発現を消失し、免疫を促進するＴ細胞へ転換することを意味します。また、制御性Ｔ細胞からｅｘＦｏｘｐ３Ｔｈ１７細胞への分化転換は、腫れた関節の炎症滑膜で増殖する滑膜線維芽細胞がサイトカインＩＬ－６を産生することで引き起こされることが分かりました。

これまでＴｈ１７細胞の起源はナイーブＴ細胞^注９）であると考えられており、ナイーブＴ細胞から分化したＴｈ１７細胞はＲＡの骨破壊を担う破骨細胞の分化を誘導することが分かっています。今回新しく同定した、免疫を抑制するＴ細胞を起源とするＴｈ１７細胞（ｅｘＦｏｘｐ３Ｔｈ１７細胞）は、これまで知られていたＴｈ１７細胞よりも強力に破骨細胞を誘導することが分かりました。また、トランスクリプトーム解析の結果、ｅｘＦｏｘｐ３Ｔｈ１７細胞はこれまで知られていたＴｈ１７細胞とは異なる遺伝子の発現パターンを持ち、関節炎の発症に関わる遺伝子群を高く発現していることから、新規の関節炎誘導性のＴｈ１７細胞であることが示唆されました。さらに、自己抗原であるコラーゲンに反応する細胞を含むＦｏｘｐ３発現Ｔ細胞のうち、ＣＤ２５の発現が低い細胞をマウスに移入した上で関節炎を誘導すると、Ｆｏｘｐ３の発現の消失に伴い関節の炎症と骨破壊が増悪化することが見いだされ、ｅｘＦｏｘｐ３Ｔｈ１７細胞の生体レベルでの関節炎誘導能が証明されました。以上はマウスを用いた実験結果ですが、症状が進行したＲＡ患者の関節ではＦｏｘｐ３とＩＬ－１７の両方を発現するＴ細胞が多く存在することから、ＲＡ患者においても制御性Ｔ細胞がｅｘＦｏｘｐ３Ｔｈ１７細胞へ転換する可能性が示されました。

以上の研究により、関節の炎症と骨破壊を強力に誘導するＴｈ１７細胞（ｅｘＦｏｘｐ３Ｔｈ１７細胞）が新しく同定され、この細胞が免疫を抑制する細胞から分化転換することやユニークな遺伝子発現パターンを持つことが明らかになりました。

③社会的意義と今後の展望

本研究は、健康状態では自己寛容を維持するＴ細胞が、炎症環境下において自己免疫疾患を引き起こすＴ細胞へと分化転換する可能性を示すものであり、自己免疫疾患の新しい発症機構を提唱するものです。本研究グループが新たに発見した関節炎の炎症と骨破壊を引き起こす病原性Ｔｈ１７細胞（ｅｘＦｏｘｐ３Ｔｈ１７細胞）は、ＲＡだけでなく多発性硬化症や全身性エリテマトーデスなどさまざまな自己免疫疾患の治療標的となる可能性を持っています。また、ｅｘＦｏｘｐ３Ｔｈ１７細胞は、とてもユニークな転写因子群や細胞表面分子群を発現しており、新しい分子標的治療に繋がる可能性があります。このためＴｈ１７細胞の病原性を司る分子基盤の解明は、ＲＡをはじめとする自己免疫疾患の新しい治療薬や診断マーカーの確立に貢献するものと期待されます。

＜参考図＞

＜用語解説＞

注１） トランスクリプトーム解析

細胞内の遺伝子転写産物の発現を体系的かつ網羅的に調べる解析方法。

注２） サイトカイン

細胞から放出されるたんぱく質のうち、細胞間の情報伝達に関わるものの総称。

注３） 制御性Ｔ細胞

免疫応答を抑制するＴ細胞。Ｆｏｘｐ３という転写因子を発現する。Ｔ細胞は異物や自己を抗原として認識する能力を持っている。異物に対する適切な免疫応答の促進は体内からの異物の除去に必要であり、異物がなくなったあとの不要な免疫応答の抑制も健康を維持するうえで大切である。免疫応答の促進と抑制のバランスがうまくコントロールされないとアレルギーや自己免疫疾患が引き起こされてしまうと考えられている。制御性Ｔ細胞は免疫応答を促進するＴ細胞の働きを抑制することにより、過剰な免疫応答や自己免疫疾患の発症を抑制するのに重要な役割を果たす。

注４） ヘルパーＴ細胞

免疫応答を促進するＴ細胞。抗原刺激を受けたことのない未分化な状態のＴ細胞（ナイーブＴ細胞）が、抗原とサイトカインの刺激を受けることで分化した細胞。さまざまな種類のヘルパーＴ細胞が存在する。

注５） Ｔｈ１７細胞

局所炎症を促進するサイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）－１７を産生するヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞。自己免疫疾患を引き起こす細胞と考えられている。これまで知られていたＴｈ１７細胞はナイーブＴ細胞から分化するものであった。

注６） Ｆｏｘｐ３

制御性Ｔ細胞の分化や免疫抑制機能の発揮に必須のたんぱく質。Ｆｏｘｐ３を発現できないヒトやマウスでは致死性の自己免疫疾患を発症することから、制御性Ｔ細胞がＦｏｘｐ３を発現することは、自己免疫疾患の発症の抑制に重要であることが知られている。

注７） ＣＤ２５

細胞表面に発現するたんぱく質。制御性Ｔ細胞を増やしたり、維持したりするのに必要なサイトカインＩＬ－２の受容体を構成する要素の一つである。

注８） ＤＮＡメチル化解析

遺伝子発現を制御するＤＮＡ領域のうちＣｐＧ領域と呼ばれる特徴的なＤＮＡ領域のメチル化の頻度を明らかにする解析法。メチル化の頻度が高くなると遺伝子発現の不活性化が起こることから、遺伝子の発現のされやすさが推測できる。

注９） ナイーブＴ細胞

抗原刺激を受けたことのない未分化な状態にあるＴ細胞。免疫を促進する機能も抑制する機能も持たない。

＜発表雑誌＞

雑誌名：「Nature Medicine」
論文タイトル：Pathogenic conversion of Foxp3⁺T cells into T_H17 cells in autoimmune arthritis
著者：Noriko Komatsu, Kazuo Okamoto, Shinichiro Sawa, Tomoki Nakashima, Masatsugu Oh-hora, Tatsuhiko Kodama, Sakae Tanaka, Jeffrey A. Bluestone & Hiroshi Takayanagi

＜お問い合わせ先＞

＜本研究に関するお問い合わせ＞

高柳 広（たかやなぎ ひろし）
東京大学 大学院医学系研究科 病因・病理学専攻 免疫学講座 免疫学教室　教授
Tel：03-5841-3373　Fax：03-5841-3450
E-mail：
ホームページＵＲＬ：http://www.osteoimmunology.com

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坂本 祥純（さかもと よしずみ）
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