オスマウスの性行動を抑制する幼少フェロモンを発見

＜発表のポイント＞

• メスの幼少マウスの涙腺から分泌される、大人のオスマウスの性行動を抑制するフェロモンを発見しました。
• このフェロモンは、大人のオスマウスの鋤鼻（じょび）神経系^注１）で感知され、脳にその情報が伝わることを明らかにしました。

※マウスにおける化学感覚と行動の分子神経基盤の理解を深めるものですが、ヒトでは鋤鼻器^注１）が機能していないため、直接、ヒトへの応用に結びつくものではありません。

＜発表概要＞

匂い、フェロモン、味物質といった化学感覚シグナルが情動や行動を引き起こすまでの生体内のメカニズムを解明する研究を進めるなかで、今回、オスマウスの性行動を抑制する幼少フェロモンを発見しました。

大人のオスマウスは、性成熟前の幼少メスマウスに交尾をしかけることはありません。すなわち、大人のオスマウスは、性成熟前の幼少メスマウスから、性成熟前であるという何らかの信号を受け取っているため、性行動が抑制されていると考えられます。しかし、その信号がどのような物質であるのか、またその物質がどこで感知されて、処理されるのかはわかっていませんでした。

東京大学 大学院農学生命科学研究科の東原 和成　教授らの研究グループは、ハーバード大学とアーヘン工科大学と共同で、性成熟前の２－３週令の幼少メスマウスの涙腺から、大人のオスマウスの交尾行動を抑制する幼少フェロモンが分泌されていることを発見しました。そのフェロモン^注２）は、ＥＳＰ２２という分子量約１０ｋＤａ（キロダルトン）^注３）のタンパク質で、大人のオスマウスの鋤鼻（じょび）神経系で感知され、脳にその情報が伝わり、その結果、オスマウスの性行動が抑制されます。

本研究の成果は、マウスの性行動の理解を深めるもので、倉庫や製造所などで問題になっているマウスの繁殖の制御に応用できる可能性が期待されます。

＜発表内容＞

匂いやフェロモンといった化学感覚シグナルは、哺乳類の様々な行動や情動を制御しています。なかでも、尿、涙、唾液、汗などの外分泌液に含まれるフェロモンは、嗅覚神経回路を介して脳にその情報が伝わり、その結果、社会行動や性行動など、哺乳類にとって重要な行動が制御されます。例えば、マウスの尿からは、異性を引き付ける揮発性のフェロモン物質が発せられます。その他にも、オスマウスの涙にはＥＳＰ１^注４）というメスマウスが背中をそらしてオスマウスの交尾を受け入れやすくする体勢（交尾受け入れ行動）を促進するフェロモンが含まれています。フェロモンがあることによって、動物の様々な行動が健全に管理され、種の維持と存続が保証されます。

今回、東京大学 大学院農学生命科学研究科の東原 和成　教授らの研究グループは、性成熟する前の幼少メスマウスの涙に特異的に分泌されるタンパク質を発見しました。それは、ＥＳＰファミリー^注５）に属しているＥＳＰ２２という分子量約１０ｋＤａのタンパク質で、生後２－３週令で分泌量が最大になり、性成熟する４週令になると急に減少しはじめ、大人になるとほとんど分泌されなくなります。この分泌の変化は、ＥＳＰ２２は「まだ性成熟していないよ」という幼少メスマウスからの信号であるという仮説を立て、マウスの行動を観察する実験と脳の情報処理機構を明らかにする実験とを行いました。

多様な系統のマウスを調べたところ、ＣＢＡとＣ３Ｈというマウスの系統ではＥＳＰ２２が分泌されていないことがわかりました。驚くべきことに、大人のオスマウスは、２－３週令のＥＳＰ２２を分泌する他のマウス系統（Ｃ５７ＢＬ／６やＢＡＬＢ／ｃ）のメスマウスに対してより、同じ週令のＣＢＡやＣ３Ｈ系統のメスマウスに対して交尾行動（マウント）を３－５倍多くしかけることがわかりました。具体的には、大人のオスマウスはＣ５７ＢＬ／６やＢＡＬＢ／ｃ系統の幼少メスマウスには３０分に５－１５回の頻度でマウントをしかけたのに対して、ＣＢＡやＣ３Ｈ系統の幼少メスマウスに対しては３０－４０回ほどでした。一方、ＥＳＰ２２を分泌しないＣ３Ｈ系統の２－３週令の幼少メスマウスにＥＳＰ２２を塗ると、大人のオスマウスは全くマウントをしかけなくなりました。加えて、性成熟した大人のメスマウスにＥＳＰ２２を塗ると、塗らない場合と比べて、大人のオスマウスは３分の１程度しかマウントをしかけなくなりました。具体的には、大人のオスマウスは大人のメスマウスに対して通常３０分に４０回程度マウントをしかけるところ、ＥＳＰ２２を塗られた大人のメスマウスに対しては３０分に１５回程度まで減少しました。

次に、ＥＳＰ２２がどこで感知され、脳のどこで情報処理されているかを調べました。ＥＳＰ１などのフェロモンは、鼻腔の下部の鋤鼻器という組織で感知されていることが知られています。そこで、鋤鼻器の機能を欠損した大人のオスマウスを用いたところ、ＥＳＰ２２による交尾行動の抑制は見られませんでした。また、ＥＳＰ２２を大人のオスマウスの鋤鼻神経に投与すると神経の活性化（電気信号）が見られました。さらに、そのＥＳＰ２２によって引き起こされる信号は、扁桃体という情動や本能的行動が制御される脳領域に入力されていました。つまり、ＥＳＰ２２はフェロモンを感知する鋤鼻神経系で情報処理されるということです。

これらの結果を総合すると、ＥＳＰ２２は、性成熟する前のメスマウスに交尾をしかけるような余計なことをしないように、大人のオスマウスの性行動を抑制する幼少フェロモンであることがわかりました（図１）。一方、ＥＳＰ２２をコードするＤＮＡの塩基配列は、ヒトゲノム上には存在せず、鋤鼻器もヒトでは機能しておらず、直接、ヒトへの応用に結びつくものではありません。本研究の成果は、マウスの行動がどのような化学感覚シグナルによって制御されているか、その理解を深めるもので、今後、哺乳類の情動や行動を支配・制御する脳神経回路の解明に向けて、有用な基礎研究基盤となるものです。また、倉庫や製造所などで問題になっているマウスの過剰繁殖の制御など、応用面への展開も期待されます。

本研究は、ハーバード大学とアーヘン工科大学との共同研究成果です。また、独立行政法人 科学技術振興機構（ＪＳＴ）のＥＲＡＴＯ 東原化学感覚シグナルプロジェクトの研究の一環として行われました。ＥＲＡＴＯ 東原化学感覚シグナルプロジェクトでは、匂い・フェロモン・味物質などの化学感覚シグナルが、どのようにして情動や行動に至るのか、そのメカニズムを分子レベルで解き明かし、「医療」や「健康」、「食」といった産業展開に繋がる成果の蓄積を目指しています。

＜参考図＞

＜発表雑誌＞

雑誌名：Nature
論文タイトル：A juvenile mouse pheromone inhibits sexual behavior through the vomeronasal system
著者：David M. Ferrero, Lisa M. Moeller, Takuya Osakada, Nao Horio, Qian Li, Dheeraj S. Roy, Annika Cichy, Marc Spehr, Kazushige Touhara, and Stephen D. Liberles
doi: 10.1038/nature12579

＜用語解説＞

注１） 鋤鼻（じょび）神経系、鋤鼻器

鼻腔の下方に位置する第二の嗅覚器であり、ヤコブソン器官とも呼ばれる。鼻腔と口蓋の両方に開口しており、フェロモンなど性行動や社会行動に関わる物質を取り込み感知する。両生類から哺乳類まで幅広い四肢動物で見られるが、ヒトを含む高等霊長類では機能していない。また、鋤鼻器で受容された信号が脳に伝わる神経の経路を鋤鼻神経系という。

注２） フェロモン

「ある個体から分泌され、同種の他個体に受容されると、受容した個体に特定の行動や内分泌変化が引き起こされる物質」と定義される。フェロモンのなかでも、異性から発せられ、性特異的な行動や内分泌変化を引き起こすものを「性フェロモン」と呼ぶ。

注３） キロダルトン

ダルトンとは、原子、分子、イオンなどの粒子の質量を表す単位。キロダルトンはその千倍。

注４） ＥＳＰ１

Ｅｘｏｃｒｉｎｅ　ｇｌａｎｄ－ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ　ｐｅｐｔｉｄｅ１（外分泌ペプチド１）の略で、成熟したオスマウスの眼窩外涙腺で作られ、涙に分泌される分子量約７ｋＤａの外分泌ペプチドフェロモン。メスは、鼻の下部にある鋤鼻器でＥＳＰ１を感知すると、背中をそらしてオスの交尾を受け入れやすくする体勢であるロードシス行動をとることを本研究グループは以前の研究で明らかにしている（Haga et al. Nature 2010）。

注５） ＥＳＰファミリー

本研究グループがオスフェロモンＥＳＰ１を発見した後、ＥＳＰ１と相同性のあるペプチドをコードする遺伝子をマウスで３８個、ラットで１０個見つけ、ＥＳＰファミリーと命名している（Kimoto et al. Nature 2005, Current Biol. 2007）。

＜お問い合わせ先＞

＜研究に関すること＞

教授　東原 和成（トウハラ カズシゲ）
東京大学 大学院農学生命科学研究科 応用生命化学専攻 生物化学研究室
Tel：03-5841-5109　Fax：03-5841-8024
E-mail：

＜ＪＳＴの事業に関すること＞

坂本 祥純（サカモト ヨシズミ）
科学技術振興機構 研究プロジェクト推進部
〒102-0076 東京都千代田区五番町７　Ｋ’ｓ五番町
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