研究課題別中間評価結果(生命8)


1.研究課題名

 発生・分化を規定する新規シグナル伝達ネットワーク

2.研究代表者名

 松本 邦弘 名古屋大学大学院理学研究科 教授

3.研究概要

 チロシンキナーゼ型細胞増殖因子受容体のシグナル伝達経路として、Ras-Raf-MAPキナーゼカスケードが、1990年代前半に解明されたことが生物学上の一大契機となり、シグナル伝達研究は生命科学の一つの先端的研究を担うようになった。本研究グループは、TGF-βやBMP(骨形成因子)の受容体(セリン/スレオニンキナーゼ型受容体)のシグナル伝達を担う新規分子TAK1(TGFβ-Activated Kinase)を発見し、今まで全く未知であったシグナル伝達経路解明への手がかりを得た。そこで本研究において、発生及び分化を制御するシグナル伝達経路解明を第1の目的とし、第2に分子遺伝学的手法と生化学的手法により、さらに新規シグナル伝達分子群を見出し、新たな研究領域を創出することをめざす。以上の研究推進のために、高等脊椎動物、ショウジョウバエ、及び線虫などの分子遺伝学、分子生物学並びに生化学を専門とする研究者チームを組織する。

4.中間評価結果
4-1. 研究の進捗状況と今後の見込み
 TAK1を中心として、そのシグナル伝達経路の上流及び下流のシグナル伝達分子群をtwo-hybrid法を用いて探索した結果、TAK1に結合する因子として哺乳類新規分子TAB1とTAB2を見出した。TAB1は、TAK1の活性化因子として機能することが明らかになった。TAB1と受容体との間には、さらなる因子が関与することが期待される。この因子の同定をtwo-hybrid法を用いて試みた結果、IAP(Inhibitor of Apoptosis Protein)ファミリーの一つであるXIAPが得られた。XIAPはBMPシグナル伝達系において、TAB1-TAK1を受容体にリクルートするようなアダプターの役割を果たしている可能性が考えられる。
 TAK1の下流にMAPKKスーパーファミリー分子、及びMAPKスーパーファミリー分子が存在することが予想される。この予想に基づき、新たなMAPKKスーパーファミリー分子の検索を進めた。TAK1は、MAPKスーパーファミリーのうちp38MAPKを活性化することが明かになり、p38を特異的に活性化するMAPKKとして、MKK6のcDNAクローニングに成功した。
 MAPKカスケードは、遺伝学的解析が比較的簡便に行える線虫やショウジョウバエにおいても保存されている。従って、動物細胞におけるTAK1シグナル伝達系も、これらの生物においても保存されていることが予想され、個体レベルにおけるTAK1の解明は興味深い。そこで、線虫のTAK1ホモログTLK-1を分離し、さらにtwo-hybrid法を用いてTLK-1と相互作用する因子を探索した結果、動物細胞のTAK1活性化因子TAB1と類似した蛋白質TAP-1が得られた。
 シグナル伝達経路の一つを新たに発見、確立した点で世界的業績である。
4-2. 研究成果の現状と今後の見込み
 本年度、線虫における研究が端緒となり、動物の形態形成を制御する新たなシグナル伝達経路が見出された。一個の受精卵から完全な体が形成される過程において、細胞は分裂増殖を繰り返し、それぞれに異なる運命を与えられることにより多様に分化して行く。今回、この細胞の運命決定に重要な働きをしている、新しいシグナル伝達の仕組みが明らかになった。この発見は、線虫の発生における形態形成に異常のある突然変異株の解析をきっかけとしてなされた。線虫の筋肉と腸を構成する細胞群は、もともと一つの細胞に由来する。この細胞が二つに分裂する際に、一方の細胞は将来筋肉となり、もう一方は腸になるように運命決定の情報が与えられる。今回、この筋肉と腸の分化の方向を決定する情報には2つの異なる伝達経路が関係していることが明らかになった。一つは既に知られているWntと呼ばれる分泌性のタンパク質が関係した経路で、もう一つがTAK1とNLKというMAPキナーゼ関連タンパク質が関係する経路である。さらに、NLKは細胞の運命決定に関与する遺伝子の発現を調節している転写因子(TCF)の働きを、直接的に制御していることが明かになった。これらの結果は、TAK1→NLK→TCF→ 遺伝子の発現→細胞の運命決定という情報伝達経路が、発生の過程において重要な働きをしていることを示している。これらの研究結果は、動物の形を作る発生のプログラムの解明に大きく貢献するものと期待される。
 ショウジョウバエから線虫、カエル(脊椎動物)へと対象を拡げつつ、それらの特性を生かした解析を進めており、今後の発展は十分期待される。
4-3. 総合的評価
 このグループは、細胞内シグナル伝達の一つの根幹をなすMAPキナーゼのシグナル伝達系を酵母、線虫、ショウジョウバエ、ツメカエル及びニワトリの発生・分化の系を用いて解析しており、世界的にも一流の評価がある。今日までにTGF-βのシグナル伝達系がTGF-β受容体からTAB1、更にTAK1を経て、MKK3とMKK6からp38に至る事を明らかにした。又、線虫のこの経路の解析からWntシグナル伝達系ともクロストークする事が判り、発生上の内胚葉誘導におけるシグナル伝達系の役割が明らかにされつつある点が高く評価された。一方、これら各種生物における同類のシグナル伝達系を互いに試す事が出来るグループとして成長しており、競争の烈しいこの世界で力強い連繋プレーが期待される。

This page updated on Feburary 3, 2000

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