研究課題別中間評価結果（生命１）

１．研究課題名

　細胞増殖における染色体複製の型の多様性と複製装置の活性化の分子機構

２．研究代表者名

　新井　賢一　東京大学医科学研究所所長　教授

３．研究概要

　細胞複製機構の解明は、細胞増殖制御の分子機構を理解するために必須であるだけでなく、個体の発生、分化、恒常性の維持など基本的な生命現象の理解、さらには癌など、細胞増殖異常によって引き起こされる数々の疾患の分子基盤を理解するためにも重要である。本研究では細胞増殖における複製活性化機構を解明することを目的として、大腸菌、酵母、動物細胞を材料として研究をすすめてきた。とくに、増殖因子による複製誘導の細胞内シグナル伝達機構、複製起点での複製装置の活性化の分子機構、また環境変化、特にDNA損傷など複製の一次的停止により誘導される新規な複製様式の解析、種々の細胞型における複製や転写の様式の多様性についての分子基盤について明かにすることを目標にしている。

４．中間評価結果

４－１．	研究の進捗状況と今後の見込み
	当初の研究計画はかなり大規模のものであったが、よく頑張って目標に近づいていると思われる。　サイトカインによりその増殖分化が制御される血液、免疫細胞をモデル系として用いて増殖因子による複製誘導の分子機構を解析してきた。また、複製起点の活性化機構を解明するために複製装置の活性化因子を同定し解析した。またDNA損傷による組換え依存性の複製機構を解析した。さらに、細胞型、あるいは組織によって変化する複製、転写の様式についてその分子基盤について免疫担当Ｔ細胞をモデル系として解析した。
４－２．	研究成果の現状と今後の見込み
	国際誌への発表で見ても、成果は出ており、今後更に発展の可能性は高い。　これまでにサイトカイン受容体の変異体の解析から、サイトカインに応答して複製を開始するために必要な受容体の領域を決定し、そこに会合するチロシンキナーゼJAK2の重要性を示した。　さらに、サイトカインに応答して複製誘導に関与する新規細胞内シグナル伝達分子を同定し解析している。また、動物細胞の新規のリン酸化酵素（Cdc7類似キナーゼ）を同定し、これが複製起点で複製装置の活性化を触媒する重要な制御因子であることを示した。また、DNA損傷や複製停止によって誘導される組換え依存性の複製機構について解析した。さらに、2種類のＴ細胞（Th1とTh2 ）における転写と複製活性化の制御機構を解析し、Th2特異的に発現されるサイトカイン遺伝子領域に細胞型特異的な染色体構造が存在することを示した。　今後は、単離されたシグナル伝達分子を用いてサイトカイン受容体の複製誘導のより詳細な分子機構の解析を進めるとともに、Cdcキナーゼによる複製装置活性化に至る分子機構の全貌を明らかにすることを目指す。また、DNA損傷により誘導される組換え依存性複製の機構と生理的意義について真核細胞において検討する。細胞種特異的な染色体構造の変化と、細胞種特異的な転写と複製の活性化の機能的連関について明らかにする。これらの努力により複製装置活性化の一般的な分子機構とともに、環境変化に伴う複製様式の変化、さらに細胞種特異的な複製と転写を可能にする分子基盤が明らかになることが期待される。
４－３．	総合的評価
	外部からの細胞増殖シグナルが如何にして細胞DNAの複製を引き起こすか、の分子機構は未だ判っていない。この経路をT細胞のGM-CSF受容体からのシグナル伝達系で追及すること及び大腸菌や酵母のDNA複製装置の構造と機能を分子レベルで解析することがこのグループの主目標である。それぞれの方向で既に多くの研究業績を発表しており、特に大腸菌でのDNA複製のプライマーを合成する単鎖DNAプロモーターの同定とヒトCdc７キナーゼ複合体の構造と機能の研究は高く評価され、大きな展開を見せている。　このエネルギッシュな展開に高い評価を与える委員と、もっと焦点を絞るべきであるとする委員とに評価は分かれた。しかし、結局はこのグループの持ち味を生かして、更に強力に研究を押し進めるべきであると思われる。

This page updated on Feburary 3, 2000

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