| 【論文・著書】【口頭発表・講演】【特許】【受賞】 |
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| 電位依存性チャネルの完全化学合成と新機能創製 |
| 井上将行 |
| 【成果の概要】 |
研究の狙い
神経細胞の基本構成分子である電位依存性イオンチャネルは、我々のあらゆる感覚・感情・思考・動作を複雑かつ巧妙に統御する超効率的ナノデバイスである。しかし、電位依存性チャネルは分子量10万を超える膜蛋白質であるため、原子レベルでの機能制御は極めて困難である。
一方有機合成化学では、三次元的な原子配列を制御できる。このような背景から、電位依存性チャネルを形成しかつ化学合成可能な天然毒ポリセオナミド(1)に注目した。1は非リボソーム起源ペプチド中で最大の分子量(5000)をもち、一価カチオン特異的に透過する長さ30 Å、内径4 Åの細胞膜貫通型ナノチューブを形成する。本研究では、1を基盤分子とした電位依存性チャネルの化学的構築・動的構造解析・高機能化を目的とする。
実施内容
１．膜蛋白質合成法の開発
これまでに多くの非蛋白質構成アミノ酸含有ペプチドが化学的に合成されてきたが、1のような巨大天然物の合成は未だ全く報告がなかった。また、1は膜貫通性ペプチドであり、膜蛋白質と呼ぶこともできる。したがって、1の合成法を確立することはペプチド合成だけでなく、もっとも困難とされる膜蛋白質の化学合成法の飛躍的な発展につながる。さらにラベル化アミノ酸などの自由自在な合成・導入が可能であり、膜蛋白質の機能研究に大きな波及効果がある。
２．電位依存性チャネルの人工的構築と高機能化
1やその誘導体を制御・解析することで、ナノチューブ形成・イオン透過・電位依存性に必要な構造要件などを明らかにし、チャネルとしての高機能化を計る。特に、特定の電位・リガンド・光などで開閉を制御できる、生体膜中で機能する新たなナノデバイスの開発を行う。
具体的成果
非蛋白質構成アミノ酸合成・ペプチド固相合成法・ペプチド連結の三種の階層構造に合わせた合成法により、1の1/2に相当する部分構造の化学合成に成功した。また、合成中間体の培養癌細胞への毒性評価の結果、ペプチド部分構造は活性を持たず、1の全体構造が活性に必要不可欠であることが始めて明らかになった。 |
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| ポリセオナミド(1)の構造(左)と予想三次元構造(右) |
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【論文・著書】【口頭発表・講演】【特許】【受賞】 |
| 【主な論文・著書】 |
| 著者 |
K. Hagiwara, M. Himuro, M. Hirama, M. InoueK. Yamaoka, M. Inoue, K. Miyazaki, M. Hirama, C. Kondo, E. Kinoshita, H. Miyoshi, I. Seyama |
| 表題 |
Synthetic Ciguatoxins Selectively Activate Nav1.8-Derived Chimeric Sodium Channels Expressed in HEK293 Cells |
| 発表先 |
J. Biol. Chem. |
| 掲載日 |
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| 著者 |
K. Hagiwara, M. Himuro, M. Hirama, M. Inoue |
| 表題 |
A Concise Route to the C2-Symmetric Tricyclic Skeleton of Ryanodine |
| 発表先 |
Tetrahedron Lett. |
| 掲載日 |
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| 著者 |
N. Lee, M. Inoue, M. Hirama |
| 表題 |
Design and Synthesis of a Conformationally Restricted Analogue of the EFGH-Ring System of Ciguatoxin |
| 発表先 |
Heterocycles |
| 掲載日 |
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| 著者 |
M. Inoue, N. Lee, K. Miyazaki, T. Usuki, S. Matsuoka, M. Hirama |
| 表題 |
Critical Importance of the 9-Membered F-Ring of Ciguatoxin for Potent Bioactivity: Total Synthesis and Biological Evaluation of F-Ring-Modified Analogs |
| 発表先 |
Angew. Chem. Int. Ed. |
| 掲載日 |
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| 著者 |
M. Ui, Y. Tanaka, T. Tsumuraya, I. Fujii, M. Inoue, M. Hirama, K. Tsumoto |
| 表題 |
How Protein Recognizes Ladder-like Polycyclic Ethers: Interactions between Ciguatoxin (CTX3C) Fragments and Its specific antibody 10C9 |
| 発表先 |
J. Biol. Chem. |
| 掲載日 |
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| 著者 |
K. Nabatame, M. Hirama, M. Inoue |
| 表題 |
A Simple Desymmetrization Approach to the Framework of Spiroxins |
| 発表先 |
Heterocycles |
| 掲載日 |
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| 著者 |
K. Tsumoto, A. Yokota, Y. Tanaka, M. Ui, T. Tsumuraya, I. Fujii, I. Kumagai, Y. Nagumo, H. Oguri, M. Inoue, M. Hirama |
| 表題 |
Critical contribution of aromatic rings to specific recognition of polyether rings.: The case of ciguatoxin CTX3C-ABC and its specific antibody 1C49 |
| 発表先 |
J. Biol. Chem. |
| 掲載日 |
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| 著者 |
井上将行, 平間正博 |
| 表題 |
高反応性エンジイン系抗腫瘍性物質の機能と合成 |
| 発表先 |
ファルマシア |
| 掲載日 |
2008年 |
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| 著者 |
M. Inoue, I. Ohashi, T. Kawaguchi, M. Hirama |
| 表題 |
Total Synthesis of the C-1027 Chromophore Core. Extremely Facile Enediyne Formation via SmI2-Mediated 1,2-Elimination |
| 発表先 |
Angew. Chem. Int. Ed. |
| 掲載日 |
2008年 |
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| 著者 |
K. Iso, M. Inoue, N. Kato, M. Hirama |
| 表題 |
Synthesis of the Bicyclo[7.3.0]dodecadiyne Core of the Maduropeptin Chromophore |
| 発表先 |
Chem. Asian J. |
| 掲載日 |
2008年 |
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| 著者 |
K. Komano, S. Shimamura, M. Inoue, M. Hirama |
| 表題 |
Total Synthesis of the Maduropeptin Chromophore Aglycon |
| 発表先 |
J. Am. Chem. Soc. |
| 掲載日 |
2007年 |
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| 著者 |
M. Inoue |
| 表題 |
Zippier synthesis in water |
| 発表先 |
Nature |
| 掲載日 |
2007年 |
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| 著者 |
K. Yoshikawa, M. Inoue, M. Hirama |
| 表題 |
Synthesis of the LMN-Ring Fragment of the Caribbean Ciguatoxin C-CTX-1 |
| 発表先 |
Tetrahedron Lett |
| 掲載日 |
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| 著者 |
M. Inoue, F. Saito, M. Iwatsu, Y. Ishihara, M. Hirama |
| 表題 |
Convergent Synthesis of the ABCDE-Ring Fragment of the Caribbean Ciguatoxin C-CTX-1 |
| 発表先 |
Tetrahedron Lett |
| 掲載日 |
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| 著者 |
M. Inoue, M. Iwatsu, S. Yamashita, M. Hirama |
| 表題 |
A Concise Route to Two Distinct E-Ring Structures of Ciguatoxins |
| 発表先 |
Heterocycles |
| 掲載日 |
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| 著者 |
M. Inoue, N. Lee, S. Kasuya, T. Sato, M. Hirama, M. Moriyama, Y. Fukuyama |
| 表題 |
Total Synthesis and Bioactivity of an Unnatural Enantiomer of Merrilactone A: Development of an Enantioselective Desymmetrization Strategy |
| 発表先 |
J. Org. Chem. |
| 掲載日 |
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| 著者 |
井上将行・佐藤隆章・平間正博 |
| 表題 |
メリラクトンAの全合成：遠隔不斉誘導と不斉非対称化 |
| 発表先 |
有機合成化学協会誌 |
| 掲載日 |
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| 著者 |
M. Inoue, T. Usuki, N. Lee, M. Hirama, T. Tanaka, F. Hosoi, S. Ohie, T. Otani, |
| 表題 |
Antitumor Enediyne Chromoprotein C-1027: Mechanistic Investigation of the Chromophore-Mediated Self-Decomposition Pathway |
| 発表先 |
J. Am. Chem. Soc. |
| 掲載日 |
2006 |
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| 著者 |
M. Inoue, T. Sato, M. Hirama |
| 表題 |
Asymmetric Total Synthesis of (-)-Merrilactone A: Use of a Bulky Protective Group as Long-Range Stereocontrolling Element |
| 発表先 |
Angew. Chem. Int. Ed. |
| 掲載日 |
2006 |
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| 著者 |
M. Inoue, T. Takahashi, H. Furuyama, M. Hirama |
| 表題 |
Structural Factors Governing Stereoselective Heck Reaction for the Construction of the Oxindole Portion of TMC-95A |
| 発表先 |
Synlett |
| 掲載日 |
2006 |
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| 著者 |
M. Inoue, K. Miyazaki, Y. Ishihara, A. Tatami, Y. Ohnuma, Y. Kawada, K. Komano, S. Yamashita, N. Lee, M. Hirama |
| 表題 |
Total Synthesis of Ciguatoxin and 51-HydroxyCTX3C |
| 発表先 |
J. Am. Chem. Soc. |
| 掲載日 |
2006 |
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| 著者 |
T. Tsumuraya, I. Fujii, M. Inoue, A. Tatami, K. Miyazaki, M. Hirama |
| 表題 |
Production of monoclonal antibodies for sandwich immunoassay detection of ciguatoxin 51-hydroxyCTX3C |
| 発表先 |
Toxicon |
| 掲載日 |
2006 |
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| 著者 |
V. Ghiaroni, H. Fuwa, M. Inoue, M. Sasaki, M. Hirama, T. Yasumoto, G. P. Rossini, G. Scalera,P. Pietra A. Bigiani |
| 表題 |
Effect of Ciguatoxin 3C on Voltage-Gated Na+ and K+ Currents in Mouse Taste Cells |
| 発表先 |
Chem. Senses |
| 掲載日 |
2006 |
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| 著者 |
M. Inoue, Y. Ishihara, S. Yamashita, M. Hirama |
| 表題 |
Convergent Assembly of Polycyclic Ethers via Acyl Radical Addition to Unactivated Enol Ether |
| 発表先 |
Org. Lett. |
| 掲載日 |
2006 |
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| 著者 |
M. Inoue, S. Yamashita, Y. Ishihara, M. Hirama |
| 表題 |
Two Convergent Routes to the Left Wing Fragment of Ciguatoxin CTX3C Using O,S-Acetals As Key Intermediates |
| 発表先 |
Org. Lett. |
| 掲載日 |
2006 |
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| 著者 |
M. Inoue |
| 表題 |
Exploring the Chemistry and Biology of Antitumor Enediyne Chromoprotein C-1027 |
| 発表先 |
Bull. Chem. Soc. Jpn. |
| 掲載日 |
2006 |
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| 【主な発表・講演】 |
| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
Symmetry-Driven Synthesis of Polycyclic Natural Products |
| 発表の場 |
China Novartis Institutes for Biomedical Research, Shanghai, China |
| 発表日 |
2008/10/24 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
有機合成化学によるイオンチャネル機能の制御・構築 |
| 発表の場 |
日本化学会第89春季年会(ケミカルバイオロジー研究の最前線―新研究分野としての未来) |
| 発表日 |
2009/3/27 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
官能基密集型天然物の合成研究 |
| 発表の場 |
日本薬学会第129年会(有機合成化学の若い力) |
| 発表日 |
2009/3/26 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
イオンチャネルを形成・制御するペプチド系天然物の全合成と機能解析 |
| 発表の場 |
有機合成のニュートレンド |
| 発表日 |
2009/2/20 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
天然型精密巨大分子の合成と機能 |
| 発表の場 |
第2次先端ウォッチングイブニングセッション 精密巨大分子の化学 (日本化学会第88春季年会), 東京 |
| 発表日 |
2008/3/28 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
有機合成化学によるイオンチャネル機能の制御・構築 |
| 発表の場 |
天然物パワー：『ものとり，合成，機能解明』〜大学発天然物薬学研究〜 (日本薬学会第128年会), 横浜 |
| 発表日 |
2008/3/28 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
巨大複雑天然物の全合成―イオンチャネルの人工制御へ向けて |
| 発表の場 |
SORSTジョイントシンポジウム 「有機合成力」―そのダイナミズム, 東京 |
| 発表日 |
2008/1/30 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
天然物全合成効率化のための新戦略 |
| 発表の場 |
有機合成化学講習会, 東京 |
| 発表日 |
2007/11/22 |
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| 発表者 |
M. Inoue |
| 表題 |
Total Synthesis of Polytheonamide B |
| 発表の場 |
13th Korea-Japan Seminar on Organic Chemistry, Daejeon, Korea |
| 発表日 |
2007/10/27 |
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| 発表者 |
M. Inoue |
| 表題 |
Total Synthesis of Polytheonamide B |
| 発表の場 |
4th Japanese-Sino Symposium on Organic Chemistry for Young Scientists, Chiba, Japan |
| 発表日 |
2007/9/22 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
抗腫瘍性物質C-1027の機能と合成 |
| 発表の場 |
第24回有機合成化学セミナー, 淡路 |
| 発表日 |
2007/9/12 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
抗腫瘍性物質C-1027の機能と合成 |
| 発表の場 |
有機合成化学ミニシンポジウム, 東京 |
| 発表日 |
2007/7/7 |
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| 発表者 |
M. Inoue |
| 表題 |
Studies toward Total Synthesis of C-1027 Chromophore |
| 発表の場 |
Samfest 2007 Mini-Symposium, New York, USA. |
| 発表日 |
2007/6/10 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
有機合成化学によるイオンチャネル機能の制御・構築 |
| 発表の場 |
第7回 日本蛋白質科学会年会「Chemical Biologyと蛋白質科学の接点」, 仙台 |
| 発表日 |
2007/5/24 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
複雑縮環天然有機化合物の全合成 |
| 発表の場 |
2006年度大塚有機合成シンポジウム |
| 発表日 |
2006/9/19 |
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| 発表者 |
M. Inoue |
| 表題 |
Exploring the Chemistry and Biology of Antitumor Enediyne Chromoprotein C-1027 |
| 発表の場 |
International COE Symposium for Young Scientists on Frontiers of Molecular Science |
| 発表日 |
2006/8/25 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
複雑縮環天然有機化合物の全合成 |
| 発表の場 |
第18回万有札幌シンポジウム『有機合成の夢と挑戦』 |
| 発表日 |
2006/7/8 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
複雑縮環天然有機化合物の全合成 |
| 発表の場 |
第1回理研シンポジウム「有機合成化学のフロンティア」 |
| 発表日 |
2006/7/7 |
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| 発表者 |
S. Tanabe, T. Takahashi, K. Okura, N. Shinohara, Y. Mizoguchi, M. Inoue, M. Hirama |
| 表題 |
Synthetic Study of Polytheonamide A |
| 発表の場 |
ICOB-5 & ISCNP-25 IUPAC |
| 発表日 |
2006/7/24 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
抗腫瘍性物質C-1027の機能解析と全合成戦略 |
| 発表の場 |
第3回有機化学若手研究会 |
| 発表日 |
2006.12.2 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
天然毒で細胞膜にイオンを通す |
| 発表の場 |
さきがけライブ2006 |
| 発表日 |
2006/12/15-16 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
Total Synthesis of Ciguatoxins: a Radical Route to Polycyclic Ethers |
| 発表の場 |
PACIFICHEM 2005(環太平洋化学会 2005) |
| 発表日 |
2005/12/15 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
Total Synthesis of Neuromodulatory Natural Products |
| 発表の場 |
PACIFICHEM 2005(環太平洋化学会 2005) |
| 発表日 |
2005/12/15 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
シガトキシン類統一的全合成 |
| 発表の場 |
平成１７年度沖縄県先導・戦略的研究推進事業ミニシンポジウム |
| 発表日 |
2005/11/4 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
隠された対称性を利用した合成ルートの構築：メリラクトンAの不斉全合成 |
| 発表の場 |
文部科学省科学研究費補助金 特定領域研究 生体機能分子の創製 第一回公開シンポジウム |
| 発表日 |
2005/11/26 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
Total Synthesis and Biological Application of Fused Polycyclic Ethers |
| 発表の場 |
5th Tateshina Conference on Organic Chemistry |
| 発表日 |
2005/11/13 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
Total Synthesis of Neuromodulatory Natural Products. |
| 発表の場 |
The 10th International Chemical Conference, Taipei Synthetic Chemistry |
| 発表日 |
2005/10/30 |
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| 発表者 |
井上将行 |
| 表題 |
Total Synthesis of Neuromodulatory Natural Product. |
| 発表の場 |
Merck Banyu Lectureship Award Lecture Tour |
| 発表日 |
2005/10/10 |
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| 発表者 |
田名部真太郎・大倉健・井上将行・平間正博 |
| 表題 |
ポリセオナミド構成アミノ酸L-b,b-Me2Met(O)の合成 |
| 発表の場 |
日本化学会第86春季年会 |
| 発表日 |
2006/3/30 |
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| 発表者 |
高橋友章・田名部真太郎・篠原直樹・井上将行・平間正博 |
| 表題 |
ポリセオナミドの全合成研究 |
| 発表の場 |
日本化学会第86春季年会 |
| 発表日 |
2006/3/30 |
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| 【特許】 |
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| 【受賞】 |
| 賞の名称 |
第5回（平成20年度）日本学術振興会賞 |
| 団体機関 |
日本学術振興会 |
| タイトル |
海洋環状ポリエーテル類の全合成研究 |
| 受賞日 |
2009/1/30 |
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