平成23年度 研究終了にあたって

研究総括　西島正弘

　わが国における代謝研究は1970年代まで盛んに行われていますが、遺伝子クローニング技術やDNA塩基配列決定装置の開発と普及も相俟って、ライフサイエンスの中心的な関心が分子生物学および分子遺伝学的研究に移行しています。その結果、ゲノム解読は急速に進み、バイオテクノロジーとITの融合も相俟って、細胞の働きを包括的に理解しようとするゲノム、遺伝子、たんぱく質についての網羅的な解析－ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクス－が盛んに行われるようになっています。そして、この生命現象の統合的理解という流れの中で、代謝物質の網羅的解析としてメタボロミクス、メタボローム解析という新しい概念が現れました。また、飛躍的な計測分析機器開発の発展により以前と比較して格段に多種の代謝産物を一度に分離・同定することが可能になり、個別の物質や代謝回路に限った研究だけでなく系統的な研究もできるようになっています。さらに、代謝研究は、ゲノム研究の次なるステップとして遺伝子や酵素の発現情報に関連づけた新しい発展期を迎えています。
　以上の状況を踏まえ、本研究領域は、細胞内の代謝変化を統合的あるいは網羅的に解析し、細胞の恒常性維持のメカニズムを解明することにより、細胞機能の向上・改変・付与や恒常性の乱れを回復するための、細胞を制御する基盤的な新技術の創出を目指すものです。具体的には、代謝産物群のパターンによる外部刺激に応じた正常細胞の細胞内状態の変化や病態、発生過程等における細胞状態の評価・分類、既存あるいは個別測定データに基づく細胞モデリングと機能変化予測、それらの研究に基づく代謝経路を特異的に制御する化合物の予測と制御物質設計に関する研究、およびこれらの研究に基づいた新機能を付与した細胞の作製技術などを研究課題とすることとしました。
　本研究領域は、平成１７年度から開始され、初年度６課題、第２年度５課題、第３年度４課題の合計１５題を採択し、第２年度の５課題が、平成２４年３月に終了しました。「生体膜リン脂質多様性の構築機構の解明と高度不飽和脂肪酸要求性蛋白質の同定」（研究代表者　新井洋由）の研究では、遺伝学と生化学に加え、質量分析技術を取り入れたメタボローム解析も活用し、脂質の代謝調節機能研究に新しい方法論と分野を確立し、数多くの独創的な成果が得られました。「ＲＮＡ代謝解析のための質量分析プラットフォームの開発」（研究代表者　礒辺俊明）では、質量分析器を用いたRNA 構造解析の独創的なプラットフォームが構築されました。これは、国内外に類のない、全く新規でオリジナルな技術開発であり、今後、RNAを中心とする生命科学研究の広い分野で活用されることが期待できるものであり、国内のみならず、国際的にもインパクトが極めて大きいものです。「代謝応答を統御する新たな分子機構の研究」（研究代表者　鍋島陽一）では、α-Klotho、β-Klotho、FGF19 subfamilyによる生体恒常性維持機構の全体像の解析を進め、α-Klotho、FGF23、1,25（OH）2D、PTH、NaK-ATPaseからなる電解質代謝の全体像、β-Klotho、FGF19、胆汁酸からなるコレステロール/胆汁酸代謝の全体像、更にFGF21のシグナル伝達機構の解析から第３のKlotho様分子が存在することを明らかにするなど、この領域をリードするレベルの高い成果が得られました。「オルガネラ-ホメオスタシスと代謝調節･高次細胞機能制御」（研究代表者　藤木幸夫）の研究では、研究代表者の世界トップレベルのペルオキシソーム構築の研究を背景に、メタボローム解析手法を取り入れて代謝の面からペルオキシソームの形成・分解（ホメオスタシス）と機能の分子機構に向けて新しい道が開拓され、学術的に質の高いインパクトある成果が多数得られました。「液胞膜エンジニアリングによる植物代謝システム制御」（研究代表者　三村徹郎）の研究では、液胞の精製方法を確立し、液胞でのメタボローム解析とプロテオーム解析を行い、これまで液胞内で存在が確認されていなかった有機リン酸化合物や代謝関連酵素等を多数見出し、従来の液胞の機能に関する概念を書き換える成果が得られました。
　「ＲＮＡ代謝解析のための質量分析プラットフォームの開発」以外の４つの各課題において、今まで経験のないメタボローム解析の手法を取り入れて研究が行われ、数多くの優れたインパクトある成果を挙げたことは、領域の目標に貢献したものと考えます。しかし、メタボローム解析という新しい手法を十分に使いこなすには５～６年の期間は充分ではありません。本領域の目標であるメタボローム研究という新しい領域の開拓・確立に向けて今後も研究を継続・発展させて頂くよう強く希望します。

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