近藤誘導分化プロジェクト

1.総括責任者

　近藤　寿人（大阪大学細胞生体工学センター　教授）

2.研究の概要

　生物は単純な構造をもつ受精卵から出発しながら、細胞の分化の積み重ねによって、多彩な組織、多種の臓器からなる複雑なからだをつくりあげる。発生の過程は、受精卵のときに与えられた一定のプログラムに従って将棋倒しのように自動的に進行するものでは決してない。細胞間、組織間の相互作用が繰り返され、その相互作用のたびに細胞分化が誘導され、新たなプロセスのための新しいプログラムが開かれ、次の新たな相互作用が引き起こされて行く。その連綿たる相互作用の結果、私たちのからだのなかにさまざまな機能に分化した細胞が生み出され、それらの細胞が互いに有機的な関連をもちながら組織を構成して、臓器や個体がかたちづくられる。
　本研究は、一見無関係にも見える多様な細胞の分化の間に見られる共通性を明らかにし、それを出発点として細胞分化の原理を探究する。とりわけ、細胞分化の多様性を生み出す源である組織間相互作用が、細胞分化を直接的に調節する遺伝子（分化調節遺伝子）に及ぼす効果（誘導）についての普遍的な機構を解析する。分化調節遺伝子を欠損させたマウスや、中枢神経系・体節等に異常な分化現象を示すゼブラフィッシュ(1)突然変異体を用いて、遺伝子や組織間相互作用について解析を進める。
　本研究のもう一つの基盤は、細胞の分化状態が各々に特有の分化調節遺伝子の作用により規定されるものであって、それまでにその細胞がたどってきた経緯には必ずしも束縛されない、という知見にある。組織間相互作用や分化調節遺伝子の作用によって、ある分化状態から異なった分化状態に向かわせうる可能性を調べ、細胞の分化を人為的に制御する方法を探索する。　この研究は、細胞分化の普遍的な原理の解明につながるのみならず、細胞分化の調節に原因があると考えられる難病等への対策や自己の組織を用いた臓器再構築の技術の開発に大きく貢献できるものと思われる。

用語解説

3.研究の進め方

　本研究では、細胞分化の原理の解明を効率よく進めるために、(1)分化シグナル、(2)分化変異体、(3)分化遷移の3グループを設定し、相互に連携を図りながら研究を展開する。それぞれのグループでは、遺伝子制御から個体発生にわたる様々なレベルから細胞分化を分析する研究と、「誘導分化」の観点から細胞分化を統一的に理解するための研究とを有機的に組み合わせて研究をすすめる。

4.研究事項

　(1)分化シグナル

　組織間相互作用に重要な役割を担う一群の遺伝子や、それらによって支配される分化調節遺伝子を改変したマウスを用いて、相互作用の物質的実体、相互作用の結果生み出される細胞内シグナルの性質、またそれらの分化調節遺伝子に対する効果を解析する。これらにより、異なった発生段階や異なった場所で起きる、異なった細胞分化の間での共通項を明らかにし、同時に、相互作用と分化過程の多様性の起源を明らかにする。

　(2)分化変異体

　ゼブラフィッシュに突然変異を誘起し、突然変異体を系統的に多数作製する。これらの中から、中枢神経系、眼、体節などの分化に異常を持つものを、系統的に選別する。突然変異体の原因遺伝子を突き止め、未知の分化制御過程や新しい分化現象を探索して、それらの現象から新しい原理を抽出する。

　(3)分化遷移

　異なった分化状態の間の遷移の存在は、切除組織の再生などの現象の中で確認されていたが、これらは、再生という特殊な場合にのみに存在する例外的な現象であるとみなされてきた。本グループでは、組織の再生という自然現象の中に顔をだした分化状態間の遷移の実例を積極的に研究の対象とするとともに、ノックアウトマウスや突然変異体ゼブラフィッシュの発生の中に、分化状態間の遷移の実例を探索し、その機構を解明する。

5.研究期間

　平成10年10月1日〜平成15年9月30日