＜補足説明＞

　研究代表者は、ショウジョウバエで真菌感染に対する生体防御に必須の役割を果たすTollの哺乳類のホモログToll様受容体(TLR)の生理機能を、ノックアウトマウスを作製することにより解析してきた。その結果、TLR2, TLR4, TLR5, TLR9が、それぞれリポタンパク質、リポ多糖、鞭毛タンパク質（フラジェリン）、微生物DNAを特異的に認識することを明らかにしてきた。また、TLR1, TLR6は、TLR2と会合してリポタンパク質のリピッド構造の些細な相違を識別することを明らかにした。このように、Toll様受容体(TLR)が、病原体の構成成分を特異的に認識し、自然免疫系が活性化される。さらに病原体の構成成分だけでなく、自然免疫系の活性化作用を持ち、ウィルス感染症の治療薬として応用されている合成化合物イミダゾキノリンの認識にTLR7が関与していることを明らかにした。このことは、TLRを介した自然免疫系の活性制御が各種感染症の治療応用にもつながることを示唆している。

　自然免疫系の活性化の理解のためには、TLRを介した細胞内シグナル伝達を理解することが必要である。研究代表者は、TLRの細胞内領域(TIRドメイン)と相同性の高い領域を有する分子MyD88の生理機能を、ノックアウトマウスを作製することにより明らかにした。MyD88ノックアウトマウスでは、TLRが認識する全ての病原体の構成成分に対する炎症性サイトカインの産生が認められないことから、全てのTLRに共通のアダプター分子であることを見出した。しかしながら、MyD88非存在下でもリポ多糖刺激では樹状細胞が成熟することも発見し、TLRを介した細胞内シグナル伝達では、MyD88に依存しない経路も存在することを示してきた。また、各TLRの刺激では、例えばTLR7やTLR9を刺激すると、他のTLRと異なり抗ウィルス活性を有するインターフェロンa/bの産生が誘導されるなど、微妙に異なった免疫応答が誘導される。この事実は、MyD88だけでは説明できなかった。

　今回研究代表者は、MyD88と同じTIRドメインを持つTIRAPと呼ばれる分子の生理機能を、ノックアウトマウスを作製し、解析した。TIRAPノックアウトマウスでは、TLR4の認識するリポ多糖、TLR2の認識するリポタンパク質による炎症性サイトカインの産生が認められなかった。しかし、TLR3, TLR7, TLR9が認識する病原体の構成成分に対する応答性は正常であった。これらの結果から、TIRAPがTLR2, TLR4を介した細胞内シグナル伝達に特異的に関与していることが明らかになった。

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This page updated on November 21, 2002