アミロイド構造のみを区別して酸素化する光触媒を開発

ポイント

• アルツハイマー病の発症にはアミロイドβペプチド（Ａβ）の凝集（塊）が神経細胞を傷つけることが関与しているとされ、凝集を抑える治療法の開発が盛んに進められている。
• Ａβ凝集体に特有の構造のみを区別して酸素化し、凝集を抑える光触媒を開発した。
• 触媒反応を用いる新しいアルツハイマー病治療法の確立につながることが期待される。

＜研究の背景と経緯＞

アルツハイマー病は認知障害を主な症状とする難治性疾患です。超高齢社会である日本の患者数は、発症前の予備軍も含めると８００万人を超えるといわれ、アルツハイマー病の克服は世界的にも極めて重要な課題です。これまでの研究から、アルツハイマー病患者の脳には、老人斑と呼ばれるたんぱく質の沈着が認められ、この主成分はアミロイドβ（Ａβ）と呼ばれるペプチドであることが知られています。アルツハイマー病は、この老人斑が形成される際に生じるＡβの凝集体が神経細胞を傷つけることで発症し、症状が進行すると考えられているため、Ａβの凝集を抑える治療法の開発が盛んに進められています。

本研究グループは、触媒反応を用いた新しいアルツハイマー病治療法の確立を目指しており、これまでにもＡβを酸素化することで凝集を抑える光触媒（ビタミン骨格とペプチドの複合体）の開発に成功しています（図１）。この光触媒に光を当てると、ビタミン骨格が結合しやすい酸素を持続的に発生し、Ａβを認識するペプチドがＡβの近くに導かれることで、Ａβを酸素化する仕組みです。しかし、Ａβだけではなく、生体内で重要な役割を果たしている他の生体分子も同時に酸素化してしまうという問題があります。そこで、本研究グループは、生体内で他の生体分子に作用しない光触媒の開発を進めてきました。

＜研究の内容＞

本研究グループは、光触媒が他の生体分子に作用しないためには、Ａβに結合したときのみ酸素化を起こす光触媒が必要であると考えました。一般に、Ａβ凝集体には、クロスβシート構造と呼ばれる、Ａβをはじめとするアミロイドたんぱく質に特有な構造（アミロイド構造）を持っています。この点に着目し、アミロイド構造を区別して結合する化合物をもとに酸素化を起こす光触媒を独自で設計、合成することとしました。

アミロイド構造を区別する化合物として、チオフラビンがよく知られています。しかし、この化合物は、アミロイド構造に非常によく結合するものの、光触媒として酸素化を起こす機能はほとんどありません。酸素化を起こすためには、結合しやすい酸素を発生させる必要があります。結合しやすい酸素は、光を当てることで、励起^注７）された光触媒中の電子が酸素に作用して生まれます。

そこで、電子が励起しやすくなるようにチオフラビンの骨格を改変することで、アミロイド構造への優れた結合能力を保ちつつ、Ａβの酸素化を起こす独自の光触媒を開発しました（図２（ａ））。本触媒とＡβ凝集体の混合液に、生体内に近い環境（酸素下、中性溶液下、３７度）で可視光^注８）を当てると、Ａβ凝集体が酸素化されます。一方で、生体内で重要な役割を果たす他の生理活性ペプチド（アンギオテンシン４^注９）、メトエンケファリン^注１０）、デスアシルグレリン^注１１）、ソマトスタチン^注１２））は酸素化されておらず、本触媒がアミロイド構造のみを区別して酸素化することが分かりました（図２（ｂ）、図３（ａ））。

本研究グループが以前開発した光触媒（ビタミン骨格とペプチドの複合体）は、他の生理活性ペプチドも酸素化してしまうことから（図３（ａ））、本触媒は以前開発した光触媒より、生体に適合したものであるといえます。さらに、本触媒は、糖尿病に関連するアミリンやパーキンソン病に関連するα－シヌクレインなど、Ａβ以外のアミロイドたんぱく質のアミロイド構造も区別して酸素化することが分かっており、これらの疾患の治療にも有効であると考えられます。

また、酸素化されていないＡβでは凝集体が線維のように観測されますが、本触媒を用いて酸素化したＡβでは線維集合体が観察されませんでした（図３（ｂ））。これは、Ａβ凝集体が酸素化されることで、凝集体のさらなる凝集の進行が抑えられたためと考えられます。さらに、Ａβを認識するペプチドを結合させた本触媒を細胞存在下で用いた場合、アミロイド構造を区別してＡβの酸素化が進行し、Ａβ凝集体による細胞毒性が軽減されることも明らかとなりました（図３（ｃ））。

＜今後の展開＞

今後、本触媒を、可視光よりエネルギーの小さい光（長波長の光）でもＡβ凝集体を酸素化し、凝集を抑えることのできる、さらに生体に適合したものへと改良を進めます。また、本触媒を用いて、実際の動物生体内でもＡβの凝集と細胞毒性を抑えられるかを明らかにしていきます。将来、触媒反応を用いた新しいアルツハイマー病治療法へと展開できれば、触媒自体を医薬として利用するという新しい治療法を難治性疾患に提供できると期待されます。

＜参考図＞

＜用語解説＞

注１） 凝集

分子が集合して１つに固まること。

注２） アミロイド構造

アミロイドたんぱく質に特有に含まれる構造。クロスβシート構造とも呼ばれる。

注３） 酸素化

物質が酸素と結合する化学反応の一種。

注４） 光触媒

光を当てることによって特定の反応を進行させやすくする分子。

注５） 触媒反応

特定の反応を進行させやすくする分子（触媒）の作用によって進行する化学反応。

注６） 生体分子

生体内に含まれ生命活動に重要な働きを持つ分子の総称。たんぱく質、脂質、核酸、ホルモン、アミノ酸など。

注７） 励起

分子が外からエネルギーを与えられエネルギーの高い状態へと移ること。

注８） 可視光

人間の目で見える波長の光。

注９） アンギオテンシン４（ＡＴ４）

心臓の収縮力を高め、血圧を調整する生理活性ペプチド。

注１０） メトエンケファリン（ＭＥ）

脳内で痛みの知覚を妨げる働きを持つ生理活性ペプチド。

注１１） デスアシルグレリン（Ｇｈｒ）

摂食行動や胃の空腹期運動を抑制する生理活性ペプチド。

注１２） ソマトスタチン（Ｓｓｔ）

胃液、胃酸の分泌を抑制する生理活性ペプチド。

＜論文タイトル＞

“Switchable photooxygenation catalysts that sense higher-order amyloid structures”
（アミロイド高次構造を識別し切換え可能な光酸素化触媒）
doi ：10.1038/nchem.2550

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