神経回路が免疫機能を抑制するメカニズムを発見

ポイント

• 脊髄障害後の主な死亡要因は感染症だが、免疫機能が低下するメカニズムは不明だった。
• 免疫器官である脾臓と接続する神経回路の異常な活動が、免疫機能を低下させることを発見した。神経細胞の活動を遮断すると、低下した免疫機能が回復した。
• 神経活動の制御により免疫機能を改善する治療法や感染症の予防法の開発が期待される。

＜研究の背景と経緯＞

スポーツや交通事故による外傷や血管障害で脳や脊髄が損傷すると、運動や感覚・認知機能が阻害され、生活の質を大きく低下させます。一方で、生命自体を脅かすものとして、感染症が脳や脊髄の損傷後の死亡要因の第１位となっています。感染症は、免疫機能の低下により発症すると考えられています。なぜ脳や脊髄の障害で免疫機能が低下するのか、その原因はいまだに不明で、根本的な治療法や予防法がないのが現状です。

脊髄には、上位の脳部位と末梢をつなぐ運動・感覚・自律神経^注１）に関わる神経回路が走行しています。脊髄損傷によって回路が破綻すると、これらの機能が重篤な障害を受けてしまいます。自律神経系の破綻により起こる症状として知られているのが、自律神経過反射です（図１Ａ、Ｂ）。血圧の急上昇と心拍数の低下、頻繁な発汗や頭痛など、多くの自律神経機能に異常を来します。自律神経過反射は放置すると、脳血管障害によって死に至ることもある重篤な疾患です。損傷した部位より下部の内臓や皮膚に感覚刺激が加わり、交感神経系^注２）が過剰に活性化してしまうことで、これらの症状が起こると考えられています（図１Ａ、Ｂ）。

一方、共同研究者であるオハイオ州立大学のフィリップ・ポポビッチ（Ｐｈｉｌｌｉｐ　Ｐｏｐｏｖｉｃｈ）教授の研究グループは、マウスの脊髄を損傷させると、自律神経過反射の発症に伴って、免疫機能が低下することを２０１３年に見いだしました（Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．　２０１３　３３：１２９７０－８１）。免疫機能の低下は、免疫器官である脾臓の重度の萎縮と免疫細胞の減少により引き起こされていました。さらに、交感神経系の最終神経伝達物質であるノルアドレナリン^注３）の受容体拮抗薬を投与すると、免疫機能の低下が抑えられました。このことから、脾臓に接続する交感神経系にも自律神経過反射が起こり、免疫細胞の機能低下を引き起こすという新たな病態メカニズムが示唆されました（図１Ｃ、Ｄ）。すなわち、脊髄障害に伴う免疫力の低下に交感神経が作用している可能性を示しました。しかし、神経回路が免疫器官に作用するメカニズムは不明でした。

＜研究の内容＞

本研究グループは、脾臓と接続する交感神経回路に着目し、脊髄損傷後に、これらの回路網がどのように変化するのかを観察しました。脳や脊髄から脾臓への神経回路は、複数の神経細胞の接続により成り立つことが分かっています。これらの神経細胞のみを標識するために、経シナプス逆行性トレーサー^注４）として、蛍光たんぱく質を発現するシュードラビエス・ウイルス（Ｐｓｅｕｄｏｒａｂｉｅｓ　ｖｉｒｕｓ）を用いました。その結果、このウイルスを脾臓に注入することで、脾臓に接続する全ての神経細胞を標識することに成功しました。さらに、脊髄損傷により一度神経回路が破綻すると、脾臓と接続する神経回路が変化し、脊髄内で代償的に新たな回路網を形成することを明らかにしました（図２Ａ）。

新たな回路網を構成する神経細胞の種類を調べたところ、グルタミン酸作動性の興奮性神経細胞^注５）であることが分かりました。そこで、新たな回路網が交感神経系を過剰に活性化し、免疫機能を低下させると仮説を立て、新たな回路内に存在する興奮性神経細胞の活動を遮断する方法の確立を目指しました。その１つとして、ある分子を別の特定の分子と結合するように人工的にデザインするケモジェネティクス（化学遺伝学的手法）^注６）を駆使しました。まず、アデノ随伴ウイルス^注７）を用いて、化学物質ＣＮＯ（Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ－Ｎ－ｏｘｉｄｅ）に結合するように人工的にデザインされたｈＭ４Ｄｉと呼ばれる受容体を、興奮性神経細胞のみに発現させました。ｈＭ４Ｄｉ受容体はＣＮＯと結合すると神経活動を低下させます。次に、脊髄損傷後に、ＣＮＯを長期間投与し、ｈＭ４Ｄｉを発現する興奮性神経細胞の活動のみを抑制しました。すると、脊髄損傷後に起こる脾臓の萎縮が顕著に抑制され、免疫細胞の減少を抑えることができました（図２Ｂ）。これらの結果から、脊髄損傷後、残った脊髄の神経回路が、脾臓に接続する交感神経回路を活性化するように変化し、免疫機能を低下させることが分かりました（図３）。

＜今後の展開＞

本研究から、脳や脊髄の中枢神経の障害後に、神経回路が変化して免疫機能を低下させる新たな病態メカニズムが明らかになりました。神経系と免疫系という別々のシステムの相互作用が明らかになったことから、他の免疫疾患においても神経系との関わりを解き明かす可能性につながります。免疫系に対する神経回路の役割を正しく理解し、その活動を効果的に制御できるようになれば、免疫機能の改善を促すための新たな治療法の開発に結びつくと期待されます。

＜参考図＞

＜用語解説＞

注１） 自律神経

体内の各臓器と接続し、各臓器の機能を不随意に調節する神経回路の総称。循環、呼吸、消化、発汗・体温調節、内分泌機能、生殖機能、代謝などを調節し、体の内部環境を一定の状態に保つ役割（恒常性の維持）を担う。

注２） 交感神経系

自律神経系のうち、血管収縮、心拍の亢進、発汗など、主に諸機能の活動上昇に作用するもの。脳幹部から脊髄（胸髄）、神経節、各臓器へと至る回路で構成される。交感神経の終末からは主にノルアドレナリンが放出される。

注３） ノルアドレナリン

生体内や脳内で神経伝達物質として用いられる物質。交感神経系の終末からも放出され、血管収縮など諸臓器の機能へ作用する。

注４） 経シナプス逆行性トレーサー

特定の神経回路を構成する神経細胞を可視化するために標識する物質をトレーサーと呼ぶ。そのうち、軸索の先端から取り込まれ、神経細胞体へと移動することが可能な物質を、逆行性トレーサーと呼ぶ。さらに、この神経細胞体とつながる別の神経細胞へシナプスを超えて移動できるものを経シナプストレーサーと呼ぶ。

注５） 興奮性神経細胞

神経細胞のうち、次につながる神経細胞の活動を上昇（興奮）させる役割を持つもの。多くがグルタミン酸を神経伝達物質とする。

注６） ケモジェネティクス（化学遺伝学的手法）

ある分子を、別の特定の分子と結合するように人工的にデザインする手法。神経科学領域では、神経細胞の活動を人為的に操作し、その働きを理解するのに近年用いられるようになった。今回は、特定の化学物質ＣＮＯに結合するように人工的にデザインされたｈＭ４Ｄｉ受容体を用いた。ｈＭ４Ｄｉ受容体は、ＣＮＯと結合すると、神経活動を低下させることができる。

注７） アデノ随伴ウイルス

パルボウイルス科のウイルス。動物個体にほとんど免疫反応を起こさず毒性が低く、また細胞への感染効率も高いことから、任意の遺伝子を脳内で発現させるためのベクターとして、神経科学領域で近年、頻繁に用いられるようになった。

＜論文タイトル＞

“Silencing spinal interneurons inhibits immune suppressive autonomic reflexes caused by spinal cord injury”
（脊髄損傷後に起こる免疫機能の低下は、脊髄介在神経細胞の活動抑制により回復する）
doi ：10.1038/nn.4289

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