食塩の過剰摂取によって高血圧が発症する脳の仕組みを解明

ポイント

• 体液中のナトリウム濃度の上昇による交感神経系の活性化を通して血圧を上昇させることは知られていたが、その詳細な仕組みは明らかになっていなかった。
• 食塩を過剰摂取すると脳内のナトリウム濃度センサーであるＮａ_ｘがナトリウム濃度の上昇を感知することで、そのシグナルを交感神経制御中枢に送る神経の仕組みを明らかにした。
• 本成果は、食塩の過剰摂取に伴う高血圧発症の脳内の仕組みの詳細を初めて明らかにしたものであり、新たな治療薬の開発に役立つと期待される。

＜研究の背景＞

高血圧は、日本の成人のうち約４３００万人が罹患していると試算される重大な国民病であり、高血圧に起因する死亡者数は年間約１０万人に上ると推定されています。高血圧は、心血管病（心疾患および脳卒中）の最大の危険因子であり、脳卒中罹患の５０％以上、心血管病死亡の約５０％が高血圧によるものと推定されています。

高血圧の主要な原因として食塩の過剰摂取があることは良く知られています。食塩の過剰摂取による血圧上昇の程度には個人差がありますが、日本人は血圧上昇が起こりやすいといわれています。その第一の原因は腎臓による尿中へのＮａ^＋の排泄が追い付かず体内で貯留され、体液中のＮａ^＋濃度が上昇することにあります。これまでＮａ^＋による血圧上昇の仕組みは、血液浸透圧の上昇によって血管中に水分が流入することで、血液量が増大するためとされてきました。これに対し１０年あまり前から、体内の血管に張り付いた交感神経の活性化により、血管が収縮することで高血圧を発症しているという説が有力になってきました。しかし、体液中のＮａ^＋濃度の上昇がどこでどのように検知されているのか、そして、そのシグナルがどのように脳内の交感神経制御中枢に伝えられ、その活性化を引き起こしているのか、分子の仕組みや神経回路は未解明のままでした。

＜研究の内容＞

本研究グループでは、これまでに細胞外液のＮａ^＋濃度上昇に応じて開口するＮａチャンネルであるＮａ_ｘを見いだし、その機能や生理的役割を明らかにする研究を行ってきました（参考文献）。今回の研究では、Ｎａ_ｘが血圧の制御に関与するＮａ^＋濃度センサーとして働いているのではないかという点について検討しました。

まず、野生型マウスに大量の食塩を与える実験を行い、体液中のＮａ^＋濃度が上昇（～１０ミリモーラー（ｍＭ））すること、そして、それに伴って血圧が上昇することを確認しました。一方、Ｎａ_ｘ遺伝子欠損マウスでは体液中のＮａ^＋濃度が同程度上昇しているにもかかわらず、血圧の上昇は全く起こりませんでした（図１）。次に、高濃度のＮａ^＋を含む水溶液（高張Ｎａ^＋溶液）をマウスの脳室内に注入し、脳脊髄液^注３）のＮａ^＋濃度を上昇させる実験を行いました（図２）。野生型マウスでは、交感神経の活性化と血圧上昇が起こったのに対し、Ｎａ_ｘ遺伝子欠損マウスでは交感神経の活性化や血圧上昇は起こりませんでした。

このことから、Ｎａ_ｘが体液中のＮａ^＋濃度の上昇を感知し、交感神経の活性化を通じて血圧を上昇させている脳内センサーであることが強く示唆されました。また、Ｎａ_ｘが発現している脳内器官のうち終板脈管器官（ＯＶＬＴ）^注４）を損傷させたマウスでは、高張Ｎａ^＋溶液の脳室内への注入による交感神経性の血圧上昇が起こらなかったため、血圧制御のためにＮａ^＋濃度を感知する領域はＯＶＬＴであると考えられました。

脳は脊髄を介して交感神経にシグナルを伝達しているため、ＯＶＬＴからのシグナルを脊髄へと仲介している脳領域があると考えられます。そこで本研究グループは、視床下部室傍核（ＰＶＮ）^注５）に注目しました。ＰＶＮにシグナルを伝えるＯＶＬＴニューロン（以下、ＯＶＬＴ（→ＰＶＮ）ニューロン）を逆行性に標識して観察すると、このニューロンはＯＶＬＴの中でＮａ_ｘを発現するグリア細胞^注６）に囲まれた状態で存在していることが分かりました（図３Ａ、Ｂ）。

そこで、ＯＶＬＴ（→ＰＶＮ）ニューロンが活性化すると血圧が上昇するのかを光遺伝学^注７）の手法を用いて調べました。まず、光感受性陽イオンチャンネルＣｈＲ２を用いてＯＶＬＴ（→ＰＶＮ）ニューロンを選択的に活性化させました。その結果、血圧が上昇することが確認できました（図３Ｃ）。この血圧上昇は交感神経活動の阻害剤により消失したため、交感神経を介して起こっていることが分かりました。反対に、光感受性クロライド（Ｃｌ^－）ポンプｅＮｐＨＲを用いたＯＶＬＴ（→ＰＶＮ）ニューロンの抑制実験も行いました（図３Ｄ）。光照射によりＯＶＬＴ（→ＰＶＮ）ニューロンの活動を抑制すると、高張Ｎａ^＋溶液の脳室注入による交感神経性の血圧上昇が抑制されました（図３Ｄ）。これらの実験から、ＯＶＬＴ（→ＰＶＮ）ニューロンが体液のＮａ^＋濃度上昇に応答した交感神経性の血圧上昇を担うニューロンであることが明らかとなりました。

Ｎａ_ｘは、ＯＶＬＴ（→ＰＶＮ）ニューロンそのものではなくグリア細胞に発現しているため、グリア細胞からニューロンへの情報伝達の仕組みが必要です。ＯＶＬＴ（→ＰＶＮ）ニューロンは細胞外のＮａ^＋濃度を上昇させた時だけでなく（図４Ａ）、細胞外を酸性状態にすることでも活性化したため（図４Ｂ）、この仕組みに酸（Ｈ^＋）が関わっている可能性が考えられました。調べてみると、細胞外Ｎａ^＋濃度が上昇したときＯＶＬＴでは細胞外に酸（Ｈ^＋）が放出されていることが分かりました（図４Ｃ）。このＨ^＋放出は、Ｎａ_ｘ発現グリア細胞における糖の取り込み、並びに嫌気的解糖（酸素を使わないグルコース代謝）の亢進によるものでした。嫌気的解糖系の産物である乳酸は、乳酸／Ｈ^＋共輸送体を介して細胞外に放出されるため、Ｈ^＋が同時に細胞外に放出されます。

さらに、細胞外の酸性化に応答して活性化する酸感受性イオンチャンネルＡＳＩＣ１^注８）がＯＶＬＴ（→ＰＶＮ）ニューロンに発現していることを見いだしました（図４Ｄ）。阻害剤を用いて調べたところ、ＡＳＩＣ１ａ（ＡＳＩＣ１の中でも酸に感受性の高いタイプ）を阻害するとＮａ^＋濃度の上昇に応答したＯＶＬＴ（→ＰＶＮ）ニューロンの活性化や交感神経性の血圧上昇が消失しました（図４Ｅ）。反対に、ＡＳＩＣ１の活性化剤をＯＶＬＴに注入すると、血圧を上昇させることができました。この血圧上昇は、交感神経活動の阻害剤をあらかじめ投与しておいたマウスでは起こらなかったので、交感神経を介したものであることが分かりました。

これらの結果から、ＯＶＬＴのグリア細胞に発現するＮａ_ｘが活性化すると、Ｈ^＋の放出が促進され、放出されたＨ^＋がＡＳＩＣ１ａを介してＯＶＬＴ（→ＰＶＮ）ニューロンを活性化することによって、交感神経性の血圧上昇が誘導されていることが明らかとなりました。加えて、ＯＶＬＴ（→ＰＶＮ）ニューロンの活性化は、ＰＶＮを経て、さらに下流の交感神経中枢であるＲＶＬＭへとシグナルを伝えていることも分かりました。

＜今後の展開＞

脳内の仕組みを解明した今回の研究は、高血圧症の新たな治療法の開発に役立つと期待されます。また、高血圧全体の約９０パーセントを占めるにもかかわらず、原因が特定されていない本態性高血圧^注９）の発症の仕組みを理解するための重要な一歩ともいえます。

＜付記＞

本研究は、以下の支援を受けて実施しました。

• 科学研究費助成事業 基盤研究（Ｓ）「体液恒常性を司る脳内機構の研究」（研究代表者：野田 昌晴）
• 公益財団法人 金原一郎記念医学医療振興財団 基礎医学医療研究助成金 生体の科学賞（野田 昌晴）
• 科学研究費助成事業 若手研究（Ｂ）「脳内ナトリウムセンサーを介した血圧調節機構の解明」（研究代表者：野村 憲吾）
• 科学研究費助成事業 研究活動スタート支援「血圧を規定する脳内ナトリウムセンサーの分子実体解明」（研究代表者：野村 憲吾）
• 公益財団法人 日本科学協会 笹川科学研究助成（野村 憲吾）
• 日本医療開発機構 革新的先端研究開発支援事業 個人型研究（ＡＭＥＤ－ＰＲＩＭＥ）の研究領域「メカノバイオロジー機構の解明による革新的医療機器及び医療技術の創出」（研究開発総括：曽我部 正博）における研究課題「脳内浸透圧／Ｎａ^＋レベルセンサーの動作機序と生理機能の解明」（研究代表者：檜山 武史）
• 公益財団法人 武田科学振興財団（檜山 武史）
• 公益財団法人 ソルト・サイエンス研究財団（檜山 武史）

＜参考文献＞

• １）Hiyama, T.Y., Watanabe, E., Ono, K., Inenaga, K., Tamkun, M.M., Yoshida, S., and Noda, M. (2002). Na_x channel involved in CNS sodium-level sensing. Nat Neurosci. 5, 511–512.
• ２）Hiyama, T.Y., Watanabe, E., Okado, H., and Noda, M. (2004). The subfornical organ is the primary locus of sodium-level sensing by Na_x sodium channels for the control of salt-intake behavior. J Neurosci. 24, 9276–9281.
• ３）Matsuda, T., Hiyama, T.Y., Niimura, F., Matsusaka, T., Fukamizu, A., Kobayashi, K., Kobayashi, K., and Noda, M. (2017). Distinct neural mechanisms for the control of thirst and salt appetite in the subfornical organ. Nat Neurosci. 20, 230–241.

＜参考図＞

＜用語解説＞

注１）Ｎａ_ｘ

ナトリウムチャンネルの１つ。生理的な細胞外ナトリウム濃度付近のナトリウム濃度の上昇に応答して開口し、細胞内にナトリウムを流入させる機能を持つ。

注２）交感神経

中枢神経（脳・脊髄）ではなく、末梢組織に張り巡らされている末梢神経系の１つ。脊髄を経由して脳からのシグナルを受け取っている。交感神経が活性化すると、血管の収縮が起こることで血圧が上昇する。

注３）脳脊髄液

脳内や脊髄にある腔（脳室など）の中を満たす体液。

注４）終板脈管器官（ＯＶＬＴ）

交感神経や血圧の制御に関与する脳内器官の１つ。脳内で例外的に血液－脳関門（血液中の成分が脳内へ非特異的に侵入するのを防ぐためのバリア構造）を持たず、また、脳室に面した位置にあるため、血液と脳脊髄液の成分を感知するのに適した構造を持つ。

注５）視床下部室傍核（ＰＶＮ）

交感神経や血圧の制御に関与する脳内器官の１つ。吻側延髄腹外側野（ＲＶＬＭ）を経由して、あるいは直接、脊髄にシグナルを伝えている。

注６）グリア細胞

神経系を構成する細胞のうち、神経細胞ではない細胞の総称。長い間、神経細胞の補助的細胞であると考えられてきたが、情報伝達においても重要な役割を持つことが分かってきている。

注７）光遺伝学

光によって活性化する特殊なたんぱく質を作る遺伝子を細胞に発現させることで、その細胞機能を光によって操作できるようにする技術。神経細胞を活性化させる実験では、青色光によって活性化する陽イオンチャンネルであるチャネルロドプシン（ＣｈＲ２）などが使用される。神経細胞の活動を抑制する実験では、黄色光によって活性化するクロライド（Ｃｌ^－）ポンプであるハロロドプシン（ｅＮｐＨＲ）などが使用される。

注８）酸感受性イオンチャンネルＡＳＩＣ１

細胞外の酸性化（ｐＨの低下）に応答して開口する性質を持つ陽イオンチャンネルであるＡＳＩＣファミリーに属するチャンネルの一種。ＡＳＩＣ１ａはＡＳＩＣファミリーの中でも特に酸に対して高い感受性を持つ。

注９）本態性高血圧

高血圧のうち、明らかな原因（腎臓や副腎の疾患、薬剤など）があって発症している高血圧（二次性高血圧）以外のものを指す。高血圧全体の約９０％を占めるとされている。明らかな原因が特定できず、遺伝的因子と環境因子（食習慣や飲酒、喫煙、ストレスなど）により複合的に発症していると考えられている。

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