マウスの流産を引き起こすブルース効果の一端を解明

ポイント

• 半世紀以上も謎であったブルース効果の原因物質の１つとしてＥＳＰ１を特定した。
• 交尾相手と異なるＥＳＰ１分泌量を示す別系統の雄マウスに接触すると、雌マウスは流産する。
• ＥＳＰ１は受精卵着床に必要なホルモンであるプロラクチンの分泌量上昇を抑えることで、交尾後の雌マウスに流産を引き起こす。

＜発表内容＞

１９５９年、実験用雌マウスにおいて、交尾後、交尾相手とは異なる系統の雄マウスと接触することで流産が引き起こされることが報告され、この現象は発見者の名前に因み「ブルース効果」と名付けられました。２００５年、尿中のＭＨＣペプチド分子^注５）の系統差を原因とする報告がＳｃｉｅｎｃｅ誌に発表され話題となりましたが、矛盾点もあり、半世紀以上を経た現在まで原因物質は特定されていませんでした。今回、東京大学 大学院農学生命科学研究科の東原 和成　教授らの研究グループは、麻布大学 獣医学部の菊水 健史　教授らの研究グループと共同で、ブルース効果の原因物質の１つを明らかにしました。

ブルース効果の検証実験は次のように行います。まず雌マウスと雄マウスを一晩同居させ、交尾を確認した後、雌マウスを１日単独飼育します。次に、交尾相手の雄マウスとは別系統の雄マウスを、交尾後の雌マウスに２日間接触させます。そしてその１週間後、子宮内における受精卵の着床を確認することで、妊娠か流産かをチェックします。この方法を用いることで、複数の実験用マウス系統について流産の起きる組み合わせを探しました。その結果、同じ系統同士の組み合わせでは流産は起きませんでしたが、Ｂａｌｂ／ＣまたはＤＢＡ系統とそれ以外の系統の組み合わせでは流産が確認されました。一方、Ｂａｌｂ／ＣとＤＢＡの組み合わせ、またＢａｌｂ／ＣとＤＢＡ以外の系統間の組み合わせでは流産は起きませんでした。

この結果を受けて、本研究グループは雄フェロモンの１つであるＥＳＰ１という分子に着目しました。なぜならばＥＳＰ１はＢａｌｂ／Ｃ及びＤＢＡ系統において分泌が見られますが、その他の系統では分泌しないからです（Ｈａｇａ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ２０１０）。そこでブルース効果はＥＳＰ１を分泌する系統と分泌しない系統の組み合わせで生じるという仮説を立て、ＥＳＰ１がブルース効果の原因物質である可能性を検証しました。まず雌マウスと同系統の雄マウスの組み合わせでは通常流産は起きませんが、ＥＳＰ１を交尾前の雌マウスに暴露すると、同系統の雄マウスの場合でも流産が起きることがわかりました。また、交尾後、通常流産が起きない同系統の別の雄と接触する前にＥＳＰ１を暴露しても流産が起きることがわかりました。この場合の流産はＥＳＰ１の受容体を欠損した雌マウスでは確認できないことから、ＥＳＰ１に依存して起きる現象であることが示唆されました。ただしＥＳＰ１のみでは流産は起こらず、雄マウスとの接触も必要であるため、個体ごとに異なる尿中の因子とＥＳＰ１の協調的な働きが重要と考えられますが、その因子はまだ不明です。また、受精卵着床時に分泌量が増加するホルモンであるプロラクチンについて、その分泌時期にＥＳＰ１を暴露した場合、雌マウスでの分泌量増加は確認できなくなりました。これらの結果を総合すると、交尾後に雌マウスがＥＳＰ１の分泌量の異なる別系統雄マウスと接触した場合、プロラクチンが正常に分泌されず、受精卵は着床に失敗し、流産が引き起こされると考えられます。

今回、ブルース効果の原因物質の１つがＥＳＰ１であることがわかりましたが、それではブルース効果の生物学的意義は何でしょうか。雄にとっては交尾相手の確保を確実にするため、雌では優勢雄の仔を残せることや、コロニー（集団）を乗っ取った新たな雄の仔を産むことによって将来の仔殺しを回避する、などのメリットが挙げられています。ただしブルース効果は実験用マウスで発見された事象であり、野生のマウスについては現在も確認されていません。また他の動物についてはキヌゲネズミ科のネズミや霊長類のゲラダヒヒでブルース効果が報告されていますが、その生物学的意義に関しては不明です。今回の発見は、ブルース効果の生物学的意義に迫る第一歩になると考えられます。また、ヒトのブルース効果は見られないと考えられますが、今回の着床とホルモンに関連する新たな知見が、着床率を高めることで妊娠成立を補助するための有用な基礎的知見につながることも期待されます。

今回の成果は、化学感覚シグナルである「フェロモン」による生理状態や生殖などの個体機能制御について、フェロモン分子とその受容体から内分泌系に至る多階層での理解につながるものです。今後、脳神経系での情報伝達や処理など、ヒトをはじめとする哺乳類での複雑な化学感覚シグナル受容の理解につながる有用な基礎研究基盤となる可能性があります。

＜参考図＞

＜用語解説＞

注１） 系統

継代や交配を繰り返すことで遺伝的に均質度が高まり、安定で均一な遺伝形質をもつ個体群を同一の系統とする。Ｂａｌｂ／Ｃや　ＤＢＡも実験用マウスにおける系統の例。

注２） フェロモン

ある個体から分泌され、同種の他個体に受容されると、受容した個体に特定の行動や内分泌変化を引き起こす物質。特に異性から発せられ、性特異的な行動や内分泌変化を引き起こすものを「性フェロモン」と呼ぶ。雄が分泌するフェロモンをここでは雄フェロモンとした。

注３） ＥＳＰ１

雄マウスの涙液中に分泌される７０個ほどのアミノ酸からなるタンパク質で、マウスの性フェロモンの１つである。外分泌腺から分泌されるペプチドのため、Ｅｘｏｃｒｉｎｅ ｇｌａｎｄ－ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ （ＥＳＰ）と命名された（Ｋｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ２００５）。雄から分泌されたＥＳＰ１は、雌の交尾受け入れ行動を促進し（Ｈａｇａ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ２０１０）、他の雄に対しては攻撃行動を誘発する（Ｈａｔｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌ． ２０１６）。また、系統によってＥＳＰ１の分泌量が異なる（Ｋｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌ． ２００７， Ｈａｇａ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ２０１０）。

注４） 暴露

試薬にさらすこと。今回の実験では、ＥＳＰ１をまぶした綿を雌マウスに与え、雌マウスが綿を噛んだりして遊ぶことで、ＥＳＰ１が鼻の中に取り込まれる。

注５） ＭＨＣペプチド

ＭＨＣは主要組織適合遺伝子複合体の略称で、細胞表面に存在する膜タンパク質である。ＭＨＣペプチドは、ＭＨＣが細胞表面に提示する細胞内の様々なタンパク質の断片（ペプチド）のことをいう。

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