植物由来成分であるプテロシンＢはＳＩＫ３を阻害し
変形性関節症の治療薬開発のリード化合物となる

ポイント

• 変形性関節症の治療ターゲットとしてＳＩＫ３というタンパク質を同定した。
• ＳＩＫ３の働きを阻害する物質として食用植物に含まれているプテロシンＢを見出した。
• プテロシンＢが変形性関節症治療薬開発のヒント（リード化合物）となる。

＜研究の背景＞

関節軟骨は骨の末端を覆い、関節がなめらかな動きをするために必要です。軟骨が変性すると変形性関節症となります。変形性関節症のリスク要因としては、加齢や関節への過剰な負荷、メタボリックシンドロームがあります。加齢によって関節軟骨が薄くなること、また加齢とともに変形性関節症の患者さんの数が増えることはよく知られていますが、軟骨が薄くなることが変形性関節症の原因となるかどうかは不明でした。

これまでの研究で、変形性関節症の軟骨細胞は、通常の軟骨細胞に比べてより成熟した細胞（肥大軟骨細胞）の性質を持っていることがわかっていました。また、妻木教授らのグループはＳｉｋ３遺伝子を欠失したマウスでは、軟骨細胞の成熟が抑制され、軟骨細胞が増えることを見いだしました。今回の研究ではSIK3と変形性関節症との関係に着目しました。

＜研究結果＞

１．変形性関節症にはＳＩＫ３が関与している

変形性関節症の患者さんの軟骨では、より症状が重症であるほど活性型のＳＩＫ３が検出される細胞の数が多く、ＳＩＫ３の疾患への関与が考えられました。そして、薬剤によりＳｉｋ３遺伝子を欠失させたマウスの関節軟骨を観察したところ、軟骨層がより厚くなっていました（図１）。またマウスに変形性関節症が起こりやすくなる手術を行ったところ（半月板切離モデル）、Ｓｉｋ３欠失マウスはＳｉｋ３遺伝子を持つマウスと比較して変形性関節症になりにくいという結果となりました。

２．プテロシンＢが変形性関節症を緩和する

Ｓｉｋ３のシグナル伝達系を抑制する化合物をスクリーニングし、今回調べた植物成分由来の化合物ライブラリーの中で、プテロシンＢがＳｉｋ３の活性を抑制することを明らかにしました。そこで、変形性関節症モデルのマウスの関節にプテロシンＢを注入すると、変形性関節症の症状をおさえました（図２）。

３．プテロシンＢはヒト軟骨細胞の肥大化も抑える

ヒト健常者のｉＰＳ細胞から軟骨を作製し、軟骨細胞が肥大化する環境でプテロシンＢを加えて４週間培養しました。するとプテロシンＢは軟骨細胞が肥大化するのを抑制しました（図３）。

＜まとめ＞

今回の研究結果から、Ｓｉｋ３遺伝子の欠失やプテロシンＢによりＳｉｋ３シグナルを抑制すると、マウスにおいて軟骨細胞の成熟を抑制し、軟骨層がより厚くなること、また、マウスが変形性関節症になるのを抑えることがわかりました。これらの結果から、ＳＩＫ３は変形性関節症の治療ターゲットとなりうることが明らかになりました。また、プテロシンＢは変形性関節症の治療薬のリード化合物となることが期待されます。

＜本研究への支援＞

本研究は、下記機関より資金的支援を受けて実施されました。

• 科学技術振興機構 ＣＲＥＳＴ（研究期間：平成２１年１０月～平成２６年３月）
• 日本学術振興会 科研費 基盤研究Ａ（研究期間：平成２７年４月～平成３０年３月（予定））
• ＡＭＥＤ 再生医療実現拠点ネットワークプログラム 疾患・組織別実用化研究拠点（拠点Ｂ） （研究期間：平成２５年４月〜平成３５年３月（予定））

＜参考図＞

＜用語解説＞

注１） プテロシンＢ

ワラビに含まれ発がん物質として知られるプタキロサイドが、アク抜きの過程でアルカリに晒された結果、生じるものがプテロシンＢ。プテロシンＢは安定な物質で発がん性はない。

注２） 変形性関節症

膝や足の付け根、肘、肩などの関節に痛みや腫れが現れる病気。年齢が高くなるほど多く、男性よりも女性の患者さんが多い。膝の変形性関節症の方だけでも日本では２４００万人以上いるとも推定される。

注３） ＳＩＫ３、Ｓｉｋ３

塩誘導性キナーゼ（Ｓａｌｔ　Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　Ｋｉｎａｓｅ）の一種。タンパク質をリン酸化して細胞内の情報伝達に関与するタンパク質およびそのタンパク質をコードする遺伝子のこと。ここではマウスのタンパク質・遺伝子を“Ｓｉｋ３”と表記し、“Ｓｉｋ３”と同じ機能をすると考えられるヒトのタンパク質・遺伝子を“ＳＩＫ３”と表記しています。

注４） リード化合物

薬を開発する上で出発点となる化合物のこと。多くの場合はこのままでは薬とはならず、この化合物の形を変更することでより良い（効果が強い、副作用が少ない、壊れにくいなど）化合物を探し、改良が加えられる。

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