共同発表：大腸がん形成を促進する炎症因子としてプロスタグランジンＥ２－ＥＰ２受容体経路を発見－ＥＰ２を標的とした大腸がんの予防・進展抑制薬の開発に期待

京都大学大学院医学研究科・次世代免疫制御を目指す創薬医学融合拠点(ＡＫプロジェクト)の青木友浩　特定准教授、成宮周　特任教授らの研究グループは、大腸炎に伴い大腸がんを発症するマウスモデルを用いて、腸がん形成進展を促進する大腸での炎症反応がＰＧＥ_２－ＥＰ２経路により制御されていることと、ＥＰ２を阻害することが大腸がんの治療戦略となりえることを解明した。

本研究は、科学技術振興機構（ＪＳＴ）戦略的創造研究推進事業チーム型研究（ＣＲＥＳＴ）の研究領域「炎症の慢性化機構の解明と制御に向けた基盤技術の創出」における研究課題「プロスタグランジンを引き金とする炎症慢性化機構の解明」（研究代表者：成宮周）の一環として行われた。本研究課題は、平成２７年４月１日に日本医療研究開発機構（ＡＭＥＤ）が設立されたことに伴いＡＭＥＤに承継され、引き続き研究開発の支援が実施される。

＜背景＞

大腸がんは、罹患率、死亡率とも高いがんの１つで、世界的には年間１２０万人以上の方が新たに大腸がんと診断され、６０万人以上の方が大腸がんで亡くなっている。日本でも、がんの部位別では、大腸がんが罹患率では男性で第４位、女性で第２位（２０１１年）、死亡者数では、男性で第３位、女性で第１位（２０１３年）のがんである。大腸がんの発生・進展には炎症が関係しており、古くから、アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）の服用が大腸がんの罹患リスクを低下させることが知られている。最近の解析によるとアスピリンを毎日服用すると大腸がんの罹患リスクが３０％減少し、２０年以上にわたってこれによる死亡率を低下させることが明らかになっている。しかし、アスピリンなどのＮＳＡＩＤｓは胃腸管障害などの副作用があり予防のための投与に慎重を要する。また、これに代わるものとして開発されたＣＯＸ－２阻害薬も心血管障害を副作用として来し得るためその使用には制限がある。アスピリンなどのＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ－２阻害薬は、いずれも、生理活性脂質である一連のプロスタグランジン（ＰＧ）の合成を阻害して効果を発揮する。このことは、ＰＧ経路が大腸がんの発生・進展に関与していることを示しているが、その機序、とくに、ＰＧがどのように大腸での炎症に関与してがんの発生・進展に関係するかは不明であった。大腸がんの促進に働くＰＧの種類とその作用機構が発見できれば、アスピリンに代わって大腸がんの発生・進展を安全に抑制する薬物の開発に繋がると期待されていた。

＜研究手法・成果＞

我々は大腸炎に伴い大腸がんを発症するモデルマウスを用いて、ＰＧ経路が大腸での炎症にどのように関与し、この経路がどのようにしてがんの発生・進展を引き起こすかを検討した。まず、各種ＰＧのそれぞれの受容体を欠損した遺伝子改変マウスを上記モデルに適用して検討し、炎症性大腸がんの形成に寄与するＰＧ受容体として、ＰＧの一種であるＰＧＥ_２の受容体の１つＥＰ２を同定した。続いて、がん組織内のＥＰ２発現細胞を検討し、腸組織内に浸潤する主要な炎症細胞である好中球と、腫瘍細胞を取り囲むように存在している線維芽細胞（腫瘍関連線維芽細胞）がＥＰ２を発現していること、この２つの細胞種でＰＧＥ_２－ＥＰ２経路は周囲の細胞に刺激を与える様々なサイトカイン・ケモカインや細胞の増殖を助ける成長因子の発現を増加させることにより大腸がん形成を促進すること、これら細胞は自らＰＧを産生してこの経路をさらに増幅していることを明らかにした。また、ヒト潰瘍性大腸炎に由来する大腸がん病理組織標本でもＥＰ２が浸潤好中球や腫瘍関連線維芽細胞で発現していることを見出し、モデルマウスでの結果がヒトの病態へ応用できる可能性を示した。最後に、ここで見出したＥＰ２の働きを抑制することが大腸がんの予防・治療に結びつくかを検討するため、選択的ＥＰ２阻害薬をモデルマウスに投与し、これが用量依存的に大腸での炎症とがん形成を抑制できることを明らかにした。これらの検討により、大腸がん発生・進展を促進する大腸での炎症反応がＰＧＥ_２－ＥＰ２経路により制御されていることと、ＥＰ２を阻害することが大腸がんの治療戦略になりえることを明らかにした。

＜波及効果＞

本検討から、EP2が大腸がん発生・進展を抑制するための薬物の標的分子となりえることが明らかになった。このことから、現在使用されているNSAIDsやCOX-2阻害薬を超えた、副作用の少なく、より安全な新規の大腸がんの予防・進展抑制薬がEP2を標的分子とすることにより開発できると期待される。

＜今後の予定＞

EP2の働きを特異的に阻害する薬剤の開発により、大腸がんに対する新規の薬物治療法の確立を目指す。

＜論文タイトルと著者＞

タイトル：“Definition of prostaglandin E₂-EP2 signals in the colon tumor microenvironment that amplify inflammation and tumor growth.” 著者：Xiaojun Ma, Tomohiro Aoki, Tatsuaki Tsuruyama, Shuh Narumiya 雑誌：Cancer Research doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0125