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平成26年11月14日

科学技術振興機構(JST)
大阪大学

多発性硬化症で神経が傷つけられる仕組みを解明
〜神経疾患に対する新たな治療法開発に期待〜

ポイント

JST 戦略的創造研究推進事業において、大阪大学 大学院医学系研究科の山下 俊英 教授らは、多発性硬化症注1)で中枢神経が傷つけられるメカニズムを発見しました。

多発性硬化症は免疫系の異常によって中枢神経に炎症が生じ、神経が傷つけられる難病で、手足の麻痺や感覚異常、視覚障害など重篤な症状が現れます。免疫系細胞が中枢神経に侵入して炎症を起こすことが神経傷害の原因であることはわかっていましたが、なぜ炎症によって神経が傷つけられるのかという仕組みは不明でした。

本研究グループは、多発性硬化症に類似する脳脊髄炎注2)を発症するモデルマウスを用いて、炎症による神経傷害には「RGMa注3)」と呼ばれるたんぱく質が関与すること、さらにある特定の免疫細胞がRGMaを介して神経傷害を引き起こすことを明らかにしました。RGMaの働きを抑制する中和抗体の投与によって、脳脊髄炎による神経傷害を改善させることに、マウスの実験で成功しました。

今回の研究成果により、多発性硬化症をはじめとした炎症を伴う中枢神経疾患に対する新規治療薬の開発につながることが期待されます。

本研究成果は、2014年11月13日(米国東部時間)に米国科学誌「Cell Reports」のオンライン速報版で公開されます。

本成果は、以下の事業・研究領域・研究課題によって得られました。

戦略的創造研究推進事業 チーム型研究(CREST)

研究領域 「脳神経回路の形成・動作原理の解明と制御技術の創出」
(研究総括:小澤 瀞司 高崎健康福祉大学 健康福祉学部 教授)
研究課題名 「中枢神経障害後の神経回路再編成と機能回復のメカニズムの解明」
研究代表者 山下 俊英(大阪大学 大学院医学系研究科 教授)
研究期間 平成22年10月〜平成28年3月

JSTはこの領域で、脳神経回路の発生・発達・再生の分子・細胞メカニズムを解明し、さらに個々の脳領域で多様な構成要素により組み立てられた神経回路がどのように動作してそれぞれに特有な機能を発現するのか、それらの局所神経回路の活動の統合により、脳が極めて全体性の高いシステムをどのようにして実現するのかを追求します。またこれらの研究を基盤として、脳神経回路の形成過程と動作を制御する技術の創出を目指します。

上記研究課題では、脳の障害後に代償性神経回路が形成される分子メカニズムを解明するとともに、神経回路の再編成を促進することによって、失われた神経機能の回復を図る分子標的治療法の開発を行います。

<研究の背景>

多発性硬化症の病変は脳、視神経、脊髄などに広範に分布し、さまざまな神経症状を呈します。また、この症状は再発と寛解注4)を繰り返すという特徴もあります。この病気では再発を繰り返すうちに、徐々に神経機能障害からの回復が困難な状態になります。これまで多発性硬化症は脱髄疾患と呼ばれ、神経細胞の軸索を取り巻く髄鞘注5)が傷つけられると考えられてきましたが、最近の研究によって、発症初期から神経細胞が傷つけられていることがわかってきました。中枢神経はひとたび損傷を受けると再生は困難なため、神経傷害を抑えることが治療を考えるうえで非常に重要になります。しかし、炎症部で生じる神経傷害のメカニズムは十分に解明されていませんでした。

RGMaたんぱく質は、発生期の神経回路の形成に関わることが知られている一方、免疫反応にも関与していることが近年の研究で明らかになっています。本研究グループは、免疫システムの司令塔であるヘルパーT細胞注6)の1種がRGMaを強く発現していることを突き止め、ヘルパーT細胞が発現するRGMaの役割を明らかにすることを目的に本研究を開始しました。

<研究の内容>

ヘルパーT細胞は、その特性によっていくつかの種類に分かれています。マウスの脾臓から採取した未分化なヘルパーT細胞をそれぞれの種類のT細胞に分化させて、RGMaの発現量を調べたところ、Th17細胞注7)と呼ばれるT細胞がRGMaを強く発現していることを見いだしました(図1)。

Th17細胞は多発性硬化症の発症に重要な細胞であることが知られています。そこで、Th17細胞に発現しているRGMaが、多発性硬化症においてどのような役割をもっているかを明らかにするため、次のような実験を行いました。

まず、中枢神経で活性化するTh17細胞を、マウスから取り出して培養し、別のマウスに移植して多発性硬化症に類似した脳脊髄炎を誘導します。次に、Th17細胞を移植されて脳脊髄炎を起こしたマウスに対して、RGMaの機能を阻害することができる抗体注8) を投与し、病状がどのように変化するのかを検討しました。その結果、RGMa中和抗体を投与されたマウスでは、四肢の麻痺などの症状が改善しました(図2)。さらに、このマウスの脊髄を観察したところ、RGMa中和抗体の投与を受けたマウスでは、炎症部における神経細胞の傷害が少なくなっていました(図3)。この実験結果は、Th17細胞が発現するRGMaが脳脊髄炎による神経細胞傷害を悪化させていることを示唆しています。

脳脊髄炎の炎症部では、Th17細胞が直接神経と接触していることがわかっています。また、RGMaは細胞膜上に存在するたんぱく質です。Th17細胞がRGMaを介して直接的に神経細胞を傷つけているのかを検討するため、Th17細胞と神経細胞の培養実験を行いました。Th17細胞と一緒に培養した神経細胞は死んでいく様子が多く観察されたのに対し、RGMa中和抗体とともに培養すると、Th17細胞による神経細胞死が抑制されました(図4)。また、Th17細胞の培養液のみでは神経細胞死が観察されませんでした。この実験結果により、Th17細胞はRGMaを介した直接的な接触により神経細胞を傷つけていることが示されました。

本研究はTh17細胞が神経を傷つけるメカニズムを明らかにしたものであり、RGMaを阻害することが、多発性硬化症の神経傷害に対して有効な治療法となりうることを示したものです(図5)。

<今後の展開>

近年、Th17細胞は多発性硬化症のみでなく、視神経脊髄炎注9)アルツハイマー病注10) など、さまざまな脳神経疾患の病態に関わっていることが報告されています。今後、これらの脳神経疾患におけるTh17細胞の役割がより詳細に明らかになることで、有効な治療法が開発されることが期待されます。

<参考図>

図1 ヘルパーT細胞の1つであるTh17細胞はRGMaを強く発現する

ヘルパーT細胞はその機能によりTh0、Th1、Th17、制御性T細胞(Treg)などの種類に分けることができる。右図はそれぞれのヘルパーT細胞のRGMaの発現量を検討した実験結果である。***は統計的な有意差を意味する。

図2 RGMa中和抗体が投与されたことで脳脊髄炎の重篤度が改善した

中枢神経で活性化するTh17細胞を移植して脳脊髄炎を引き起こした。縦軸は行動試験によって評価した脳脊髄炎の重篤度、横軸は移植後の日数である。対照抗体はRGMaに結合しない抗体である。**がある日数で統計的に差が見受けられている。

図3 脳脊髄炎マウスの炎症部にある神経の様子

上図は炎症部の神経繊維(緑)と炎症部(赤)をそれぞれ染色した組織像である。炎症部では神経繊維が著しく損傷を受けている。下図は健康なマウス、対照抗体投与あるいはRGMa中和抗体を投与した脳脊髄炎マウスの炎症部における神経繊維(赤)を染色した像である。RGMa中和抗体の投与により、神経繊維の損傷が抑制されている。

図4 Th17細胞はRGMaを介して直接神経を傷つける

神経細胞とT細胞を一緒に24時間培養し、死細胞を染色(赤)した。Th17細胞と一緒に培養することで神経細胞死が多く観察されるが、RGMa中和抗体を加えることで神経細胞死が抑制された。Th17細胞の培養液では神経細胞死を起こさなかったことから細胞同士の接触が神経細胞死に必須であることを示唆している。*、***は統計的な有意差を意味する。

図5 Th17細胞は炎症部で神経と接触し、RGMaを介して神経傷害を引き起こす

病原性を持ったTh17細胞は中枢神経に移行し、炎症を引き起こすとともにRGMaを高発現させて神経に対する傷害性を発揮する。炎症を抑えるのみでなく、RGMaをはじめとした神経傷害シグナルを抑えることが多発性硬化症の神経傷害に対する重要な治療戦略となる。

<用語解説>

注1) 多発性硬化症
免疫システムの異常で脳・脊髄や視神経の各所に炎症が見られる中枢神経系の自己免疫疾患。運動障害、感覚障害、視覚障害などを呈する。症状は再発と寛解を繰り返す特徴がある。
注2) 脳脊髄炎
脳や脊髄に起こる炎症。神経細胞の突起を巻いている髄鞘(ずいしょう)や神経そのものが傷つけられ、脳や脊髄の情報伝達が障害される。
注3) RGMa(Repulsive guidance molecule−a)
神経細胞の突起伸長の阻害、細胞接着、細胞遊走など多彩な機能をもつ細胞膜たんぱく質。免疫応答を制御する機能もある。
注4) 寛解(かんかい)
病気の症状が一時的に回復した状態。
注5) 髄鞘(ずいしょう)
神経細胞の軸索を何重にも取り囲んでいる密な膜構造。中枢神経系ではオリゴデンドロサイトによって形成される。
注6) ヘルパーT細胞
免疫細胞の1種。サイトカインと呼ばれるたんぱく質を放出して他の免疫細胞の機能を補助する。
注7) Th17細胞
インターロイキン17と呼ばれる炎症性サイトカインを放出するヘルパーT細胞の1種。多くの免疫疾患との関与が知られる。
注8) 抗体
特定の物質に結合することができるたんぱく質。結合した物質の機能を阻害できるものを中和抗体と呼ぶ。
注9) 視神経脊髄炎
視神経や脊髄に炎症が生じる疾患。視力障害を呈する。
注10) アルツハイマー病
認知機能の低下や人格変化をきたす代表的な認知症。

<論文タイトル>

“Repulsive guidance molecule-a is involved in Th17 cell-induced neurodegeneration in autoimmune encephalomyelitis”
(自己免疫性脳脊髄炎においてRGMaはTh17細胞が引き起こす神経傷害に関与する)
doi: 10.1016/j.celrep.2014.10.038

<お問い合わせ先>

<研究に関すること>

山下 俊英(ヤマシタ トシヒデ)
大阪大学 大学院医学系研究科 解剖学講座(分子神経科学) 教授
〒565-0871 大阪府吹田市山田丘2−2
Tel:06-6879-3661 Fax:06-6879-3669
E-mail:

<JST事業に関すること>

川口 貴史(カワグチ タカフミ)
科学技術振興機構 戦略研究推進部 ライフイノベーショングループ
〒102-0076 東京都千代田区五番町7 K’s五番町
Tel:03-3512-3524 Fax:03-3222-2064
E-mail:

<報道担当>

科学技術振興機構 広報課
〒102-8666 東京都千代田区四番町5番地3
Tel:03-5214-8404 Fax:03-5214-8432
E-mail:

(英文)“Elucidation of the mechanism of neuronal degeneration in multiple sclerosis.
- The hope in the development of novel therapeutics for nervous diseases -”