脂肪細胞から分泌される脂質代謝酵素による肥満の新しい調節機構の発見

＜背景＞

メタボリックシンドロームの病態基盤であるインスリン抵抗性^注１）は肥満に伴うことが多く、組織内に脂質が過剰に蓄積することが、脂肪毒性により細胞内ストレスや慢性炎症を引き起こし、インスリン抵抗性の要因となります。脂質代謝の異常は肥満、高脂血症、インスリン抵抗性の病態に密接に関与することがわかっていますが、その全体像は十分理解されていません。村上研究員らは、リン脂質代謝酵素の一群であるホスホリパーゼＡ_２（ＰＬＡ_２）分子ファミリー^注２）の生理的機能に関する研究を進める過程で、肥満を調節する新しい仕組みを発見しました。

＜成果の要点＞

村上研究員らは、高脂肪食を与えて肥満になったマウスと通常食で飼育したマウスの脂肪組織における遺伝子発現をマイクロアレイ（発現遺伝子の網羅的解析）により比較し、肥満後に発現が誘導される脂質分解酵素を包括的に探索しました。その結果、２種類の分泌性ホスホリパーゼＡ_２^注３）（ＰＬＡ２Ｇ５、ＰＬＡ２Ｇ２Ｅ）が肥満マウスの脂肪細胞に著しく発現誘導されることを見出しました。そこで、この２種の脂質分解酵素の肥満における発現誘導の意義を解明するために、それぞれの遺伝子欠損マウスを用いて、メタボリックシンドロームの表現型解析を行いました。

ＰＬＡ２Ｇ５の欠損マウスに高脂肪食を与えると、野生型マウスと比べて肥満が増悪し、またこれに伴って内臓脂肪蓄積、脂肪肝、高脂血症、インスリン抵抗性の増悪が認められました（図１Ａ）。欠損マウスの内臓脂肪組織では炎症促進性のマクロファージ（Ｍ１タイプ）が増加する一方、炎症抑制性のマクロファージ（Ｍ２タイプ）は減少しており、慢性炎症のバランスが促進の方向に傾いていました。次に、ＰＬＡ２Ｇ５による炎症抑制のメカニズムをより詳しく解析するために、リピドミクス（脂質の網羅的解析）^注４）を行いました。その結果、脂肪細胞から分泌されたＰＬＡ２Ｇ５は血漿中の低密度リポタンパク質^注５）粒子に作用し、粒子を構成するある種のリン脂質から不飽和脂肪酸（オレイン酸、リノール酸など）を遊離することがわかりました。肥満により肥大化した脂肪細胞から大量に放出される飽和脂肪酸（パルミチン酸など）は脂肪組織の慢性炎症を引き起こし、Ｍ１マクロファージを誘導します。ＰＬＡ２Ｇ５の作用により遊離された不飽和脂肪酸は、飽和脂肪酸（パルミチン酸）によるＭ１マクロファージの誘導に対して拮抗的に作用し、Ｍ２マクロファージへの形質変換を促進しました。したがって、ＰＬＡ２Ｇ５はリポタンパク質粒子のリン脂質から不飽和脂肪酸を動員することで、脂肪組織の慢性炎症を抑制する役割を持つことがわかりました。さらにマウスと同様に、ヒトの内臓脂肪組織におけるＰＬＡ２Ｇ５の発現量と血漿低密度リポタンパク質の量にも有意な逆相関が認められたことから、酵素（ＰＬＡ２Ｇ５）と基質（リポタンパク質）の関係はヒトにおいても成り立つことが確認されました。

免疫学的な観点から見ると、Ｍ２マクロファージはＴｈ２免疫応答^注６）と関連が深く、またＴｈ２免疫応答は肥満を抑制する方向に働くことが知られています。そこで村上研究員らは、ＰＬＡ２Ｇ５が免疫バランスの制御にどのように関わっているのか検討しました。その結果、ＰＬＡ２Ｇ５はＩＬ－４やＩＬ－１３などのＴｈ２免疫応答時に分泌されるサイトカインにより発現誘導され、またＴｈ２／Ｍ２免疫応答を促進する機能を持つことが判明しました。さらに、ＰＬＡ２Ｇ５は直接マクロファージのＭ２への分化を促進しました。したがって、ＰＬＡ２Ｇ５欠損マウスは体質的にＴｈ２／Ｍ２免疫応答が起こりにくい動物であり、この性質がＰＬＡ２Ｇ５による肥満抑制の背景にあるものと考えられました。またこのことは、ＰＬＡ２Ｇ５欠損マウスにおいて喘息（Ｔｈ２免疫応答）が改善することを示した過去の論文とも合致するものです。

一方で、もうひとつのリン脂質代謝酵素であるＰＬＡ２Ｇ２Ｅの欠損マウスに高脂肪食を与えると、上述のＰＬＡ２Ｇ５欠損マウスの場合とは反対に、野生型マウスに比べて肥満、脂肪肝、高脂血症になりにくいことがわかりました（図１Ｂ）。リピドミクス解析の結果、ＰＬＡ２Ｇ２Ｅはリポタンパク質中に存在するＰＬＡ２Ｇ５の標的リン脂質とは別の種類のリン脂質を選択的に分解していることが判明しました。したがって、脂肪組織から分泌されるＰＬＡ２Ｇ２Ｅは、リポタンパク質の微量リン脂質の量を調節することで、脂肪組織や肝臓への脂質の運搬・貯蔵を促進する役割を担う肥満誘導型酵素であると結論しました。この発見は、これまで機能が全く不明であったＰＬＡ２Ｇ２Ｅの生理的機能を初めて解明したものであると同時に、リポタンパク質に含まれる多様なリン脂質の「質」と「量」の変動が全身の代謝に異なる影響を及ぼすことを明確に示すものです。

これまでに分泌性ホスホリパーゼＡ_２は、炎症細胞から分泌され、細胞膜のリン脂質から脂質メディエーター^注７）を動員して炎症の増悪に関わるものと考えられてきました。本研究は、脂肪細胞から分泌され肥満を調節する分泌性ホスホリパーゼＡ_２（メタボリックｓＰＬＡ_２）を同定した初めての研究成果です。「メタボリックｓＰＬＡ_２」の作用は、従来の定説であった脂質メディエーターに依存した経路を介してではなく、リポタンパク質からオレイン酸などの不飽和脂肪酸を動員して脂質メディエーター非依存的に代謝性の慢性炎症を抑制する点にあります。本発見は、本酵素ファミリーによるリポタンパク質代謝の生理的意義を初めて解明したと同時に、肥満の新しい調節機構を提示するものです（図２）。

＜今後への展開＞

内臓脂肪組織における分泌性ホスホリパーゼＡ_２の発現量やオレイン酸、リノール酸などの不飽和脂肪酸の量は、肥満の新規診断マーカーとなる可能性があります。また、分泌性ホスホリパーゼＡ_２を標的とした創薬は、メタボリックシンドロームの新しい予防・治療法の開発につながることが期待できます。

＜参考図＞

＜用語解説＞

注１） インスリン抵抗性

インスリンの血糖値低下作用が効きにくい状態を指し、肥満や糖尿病などのメタボリックシンドロームの根本的メカニズムのひとつである。肥満に伴う慢性炎症の進行は、炎症性サイトカインの発現増加、アディポカインの分泌異常、飽和脂肪酸の増加を招く。その結果、インスリン標的臓器に脂肪毒性（過度の脂肪蓄積によるストレス応答）が生じ、インスリン抵抗性が引き起こされる。

注２） ホスホリパーゼＡ_２（ＰＬＡ_２）分子ファミリー

リン脂質を加水分解して脂肪酸を遊離する酵素の一群で、哺乳動物には３０種類以上の分子種が存在し、それぞれが特有の生命応答に関わることが明らかとなってきている。

注３） 分泌性ホスホリパーゼＡ_２

ホスホリパーゼＡ_２分子ファミリーのうち細胞外に分泌されるＰＬＡ_２の一群で、ｓＰＬＡ_２（“ｓ”は“ｓｅｃｒｅｔｅｄ”を示す）と総称される。哺乳動物には１１種類のアイソザイム（類似の構造を持つ一群の酵素タンパク質）が存在する。本研究ではこのうち、Ｖ型ｓＰＬＡ_２（ＰＬＡ２Ｇ５）とＩＩＥ型ｓＰＬＡ_２（ＰＬＡ２Ｇ２Ｅ）を取り扱っている。

注４） リピドミクス（脂質の網羅的解析）

ゲノミクス（遺伝子）、プロテオミクス（タンパク質）、グライコミクス（糖）に対応する、脂質を対象とした網羅的解析を指す。それぞれの脂質分子種の分子量が異なることを利用して、組織や細胞などの検体に存在する多種多様な脂質分子種を質量分析により一斉に同定、定量する。最近の質量分析の高感度化により、微量の脂質分子種を容易に検出することが可能となった。

注５） 低密度リポタンパク質

リポタンパク質は、トリグリセリド（中性脂肪）およびコレステロールを運搬する血漿中の球状粒子であり、ＬＤＬはそのひとつである。ＬＤＬは主にコレステロールを細胞に送り届ける役割を担っているが、一方でコレステロールを豊富に含むため悪玉コレステロールとも呼ばれ、血中の量が過剰になると高コレステロール血症や動脈硬化などの原因となる。本研究では、ＬＤＬ中の別の脂質成分であるリン脂質の代謝に焦点を充てており、ｓＰＬＡ_２によりＬＤＬのリン脂質が分解されることがメタボリックシンドロームの調節に関わることを初めて示したものである。

注６） Ｔｈ２免疫応答

リンパ球の一種であるＴ細胞のうち、ＩＬ－４やＩＬ－１３などのサイトカインを分泌する細胞亜群（Ｔｈ２細胞）が関わる免疫応答。アレルギー応答の増悪に関わる一方で、抗炎症性のＭ２マクロファージを誘導することにより肥満や動脈硬化に抑制的に作用する。

注７） 脂質メディエーター

生理活性脂質とも呼ばれる。脂肪酸のひとつであるアラキドン酸から特異的合成酵素により生合成されるプロスタグランジンやロイコトリエンが有名であり、一般に炎症を促進する活性を持つものと理解されている。一方で、エイコサペンタエン酸やドコサヘキサエン酸などの脂肪酸から産生される脂質メディエーターは抗炎症作用を示す。

＜論文タイトル＞

“The Adipocyte-Inducible Secreted Phospholipases PLA2G5 and PLA2G2E Play Distinct Roles in Obesity”
（脂肪細胞誘導性分泌型ホスホリパーゼＰＬＡ２Ｇ５とＰＬＡ２Ｇ２Ｅは、肥満において異なる役割を担っている）
doi: 10.1016/j.cmet.2014.05.002

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