認知症で神経細胞死を引き起こす異常タンパク質の
生体での可視化に世界で初めて成功
—タウタンパク質病変を画像化するＰＥＴ薬剤を開発—

ポイント

• 認知症の神経細胞死に直結するタウタンパク質（以下、タウ）の蓄積を生体で可視化するポジトロン断層撮影（以下、ＰＥＴ）用薬剤ＰＢＢ３を開発し、アルツハイマー病およびアルツハイマー病以外の認知症におけるタウ病変の生体画像化を世界で初めて実現した。
• このＰＥＴ薬剤で描出されたタウ病変の広がりは、神経細胞死の範囲と認知症の重症度を反映することが示され、認知症の診断と治療薬開発の促進が期待される。

＜研究の背景と目的＞

厚生労働省 研究班の調査によると、国内の認知症患者は２０１２年の時点で約４６２万人にのぼることが判明しています。このうち、約半数はアルツハイマー病患者であると考えられています。アルツハイマー病患者数はこの数年でも急増していますが、人口の高齢化が進むにつれて、今後ますます増加すると予想されます。

アルツハイマー病患者の脳内にはアミロイドベータ（以下、Ａβ）とタウと呼ばれるタンパク質が蓄積し（図１上）、これに伴って神経細胞が死んで脱落することから脳が萎縮し（図１下）、物忘れなどの症状が発現してきます。こうした異常タンパク質蓄積は、存命している状態で検出することは難しく、これまで患者が亡くなってから脳を解剖して調べていました。

近年、病的な蓄積をするタンパク質に特異的に結合する薬剤を開発し、これを用いることで生きている患者の脳における病変を画像化する研究が進められています。薬剤を特定の放射性同位元素で標識してこれを投与した患者のＰＥＴ撮影を行い、薬剤から出てくる放射線のデータを解析することで、タンパク質の異常な蓄積を画像化することが可能になります。

最近の研究から、神経細胞死に密接に関わるのは神経の外に蓄積するＡβではなく、神経の中に蓄積するタウであると考えられていることから、放医研では、タウ病変を画像化することでＡβの画像化では十分評価できなかったアルツハイマー病の病勢評価や根本的治療法の開発が可能になると考え、生体脳でタウ病変に結合するＰＥＴ薬剤の開発に着手しました。

＜研究手法と結果＞

タウ病変を画像化することを目的としたＰＥＴ薬剤の開発には、世界的に数多くの研究グループが取り組んできました。しかし、実際の脳組織や生体モデルを用いずに試験管内の反応性に基づいて薬剤を選び出しても、有望な薬剤は得られてきませんでした。放医研では脳組織スライスにさまざまな構造を持った薬剤を直接反応させることによって、脳内タウ病変に結合する薬剤を探索し、その結果からタウ凝集体の分子構造に至適な分子長があることを見出して新たな化合物群を作製しました。この化合物群は、アルツハイマー病に限らず、これ以外の認知症やタウを過剰発現させた認知症モデルマウス（タウ病変モデルマウス）のタウ病変にも結合することが分かりました。

次に、化合物群の中でタウ病変に選択的に結合する薬剤３種類を選び出し、放射性同位元素である^１１Ｃで標識して、タウ病変モデルマウスに投与しＰＥＴ撮影を行ったところ、ＰＢＢ３という薬剤の標識体（［^１１Ｃ］ＰＢＢ３）が最も高いコントラストでタウ病変を検出できることが判明しました（図２）。

基礎研究で［^１１Ｃ］ＰＢＢ３の有用性が確かめられたことより、放医研の研究倫理審査委員会より承認を得た上で、アルツハイマー病患者３名と、認知機能が正常な高齢者３名を対象とした探索的な臨床研究を実施しました。この臨床研究では同一の被験者において、［^１１Ｃ］ＰＢＢ３を投与した際のＰＥＴ画像を、Ａβ病変を画像化する［^１１Ｃ］ＰＩＢ^注７）を投与した際のＰＥＴ画像と比較しました。その結果、［^１１Ｃ］ＰＢＢ３はアルツハイマー病患者脳の海馬という領域に強く集積しましたが、［^１１Ｃ］ＰＩＢは海馬以外の領域（大脳皮質など）に強く集積しました（図３）。これまで多くのグループによる死後脳の研究で、アルツハイマー病患者の海馬ではタウ病変が大量に蓄積し、Ａβ病変は大脳皮質ほど多くないことが明らかになっていることから、［^１１Ｃ］ＰＢＢ３の海馬への集積はこの薬剤のタウ病変への結合を示す証拠と考えられます。

さらに［^１１Ｃ］ＰＢＢ３の集積部位は、初期には海馬付近で認められ、アルツハイマー病を発症して重症化するに従い、大脳辺縁系全体、さらに、大脳皮質の広い領域へと拡大することが分かりました（図４）。この所見は脳を解剖して調べることで推測されていたタウ病変部位拡大の推移とよく一致していました。これに対して、［^１１Ｃ］ＰＩＢの集積部位はアルツハイマー病の発症後は、極めて重度の場合を除き変化せず、疾患の重症度を反映してはいませんでした。したがって、［^１１Ｃ］ＰＢＢ３を用いたＰＥＴ検査により、タウ蓄積部位の広がりに基づいて、アルツハイマー病の発症や進行を客観的に評価することが可能になりました。

また、［^１１Ｃ］ＰＢＢ３はアルツハイマー病以外の認知症で蓄積するタウ病変にも結合することが基礎研究で示唆されていましたが、実際に非アルツハイマー型認知症の患者でもタウ蓄積を画像化することに成功しました。皮質基底核変性症という、運動障害と認知機能障害を主症状とする疾患の患者に［^１１Ｃ］ＰＢＢ３を投与してＰＥＴを実施したところ、大脳皮質に加えて、基底核、脳幹と呼ばれる脳の深部においても薬剤の顕著な集積が認められました（図５）。これらの領域は皮質基底核変性症でタウが蓄積すると考えられている部位に一致していました。また、［^１１Ｃ］ＰＩＢはこの患者で集積が見られず、Ａβは蓄積していないことが確かめられました。これらの結果に基づき、Ａβ蓄積が起こらない非アルツハイマー型の認知症において、［^１１Ｃ］ＰＢＢ３が鑑別診断に有力な手掛かりをもたらすことが明らかになりました。

＜本研究成果と今後の展望＞

今回開発した新しい種類のＰＥＴ薬剤ＰＢＢ３により、アルツハイマー病の脳内のタウ蓄積を明瞭に画像化することに成功しました。また、ＰＢＢ３はアルツハイマー病だけでなく、ほかの認知症で形成されるタウ病変も描出し、神経細胞の脱落を鋭敏に検出できる手段として認知症診断に広く応用できることも明らかになりました。また、タウ病変は脳内の狭い領域から始まって広がっていくことが分かってきたことから、物忘れや感情の変化といった認知症の症状が脳内のどのような神経回路の異常で起こってくるのか、さらにどのような条件で症状の進展が止められるかといった研究に極めて重要な手がかりを与えてくれると期待されます。

また、タウ病変が神経細胞死を反映していることから、このような治療薬は認知症の症状が明確になった段階でもそれ以上の神経細胞死を防ぐことにより、認知症の症状の重症化を防ぎ介護の負担を大幅に減少できる可能性があります。治療薬を臨床試験（治験）で評価する際に、モデルマウスとヒトで同じＰＥＴ薬剤を利用できることから、治療薬開発の基礎と臨床を切れ目なくつなぐことが可能になります。認知症治療の切り札となりうる抗タウ療法の実現へ向けて、本研究の成果が大きく貢献することが期待されます。

一方、近年米国ではアメリカンフットボールの選手や、戦争で頭に外傷を受けた軍人に精神障害が起こり、その死後、脳解析から外傷後の脳にタウの異常蓄積があることが注目されています。今後は、認知症以外における、外傷後の精神障害などの機序が明らかではなかった脳の機能障害の研究にもタウ病変イメージングが応用されていくことが期待されます。

なお、本研究の成果の一部は、文部科学省 委託事業「分子イメージング研究戦略推進プログラム」、独立行政法人 科学技術振興機構 戦略的創造研究推進事業 ＣＲＥＳＴ（課題名「ｉＰＳ細胞を駆使した神経変性疾患病因機構の解明と個別化予防医療開発」）、文部科学省 科学研究費補助金　新学術領域研究（課題名「毒性伝達機構の分子イメージングを基軸とした神経変性疾患研究」）の一環として行われた研究により得られたものです。

＜参考図＞

＜用語解説＞

注１） タウ

神経系細胞の骨格を形成する微小管に結合するタンパク質。細胞内の骨格形成と物質輸送に関与している。アルツハイマー病をはじめとするさまざまな精神神経疾患において、タウが異常にリン酸化して細胞内に蓄積することが知られている。

注２） ＰＥＴ

陽電子断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）の略称。身体の中の生体分子の動きを生きたままの状態で外から見ることができる技術の一種。特定の放射性同位元素で標識したＰＥＴ薬剤を患者に投与し、ＰＥＴ薬剤より放射される陽電子に起因するガンマ線を検出することによって、体深部に存在する生体内物質の局在や量などを三次元的に測定できる。

注３） アミロイドベータ（Ａβ）

アルツハイマー病やダウン症候群にみられる病理学的変化である老人斑、脳アミロイド血管症（アミロイドアンギオパチー）の主成分の１つ。Ａβ自身も神経細胞に毒としての作用を及ぼすことが報告されている。

注４） ＰＢＢ３

今回開発した、脳内に蓄積したタウに対して選択的に結合する薬剤。ＰＢＢ３のＰＢＢはＰｙｒｉｄｉｎｙｌ－Ｂｕｔａｄｉｅｎｙｌ－Ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅの略称。蛍光物質であることから、生体蛍光画像を得るのにも利用できるが、ＰＢＢ３を放射性同位元素で標識することにより、ＰＥＴ薬剤として使用できる。生体蛍光画像は細胞レベルの詳細な観察を可能にするが、脳の深部を観察することは困難である。ＰＥＴは脳の深部観察を可能にし、ヒトにも応用可能である。

注５） 認知症モデルマウス

主に遺伝子操作によって、認知症の中核病理（の一部）が出現するようになったマウス。本研究で用いたモデルマウスは、ヒトのタウ遺伝子を組み込んでタウを過剰に発現させ（トランスジェニックマウスと呼ばれる）、リン酸化タウが神経細胞内に蓄積するマウスである。タウ蓄積に伴って、神経細胞死や認知症の症状に似た行動異常が出現する。診断薬や治療薬を開発する際の基礎的な評価に利用される。

注６） 皮質基底核変性症

物忘れに加えて多彩な運動障害をきたす難病の一種。脳内に異常にリン酸化したタウが蓄積することが知られているが、詳細な原因は不明で、根本的な治療法もない。予後不良で、約５～１０年で寝たきりになる。

注７） ＰＩＢ

ピッツバーグ化合物Ｂ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ－Ｂ）の略称。脳内に蓄積したＡβに選択的に結合するＰＥＴ薬剤である。高いコントラストでＡβ病変を画像化できることから、これまで数多くの研究で使用されている。

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樋口 真人
TEL：043-206-4700　FAX：043-253-0396
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＜報道担当＞

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