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平成25年1月25日

科学技術振興機構(JST)

公益財団法人 東京都医学総合研究所

東京都 福祉保健局

空腹状態になると記憶力があがる仕組みを発見

ポイント

JST 課題達成型基礎研究の一環として、公益財団法人 東京都医学総合研究所の平野 恭敬 主任研究員、齊藤 実 参事研究員らは、空腹状態になると記憶力があがること、さらにその分子メカニズムをショウジョウバエを用いて明らかにしました。

アルツハイマー病や老化による記憶力の低下や先天的な記憶障害を改善することは、クオリティ・オブ・ライフ(Quality of Life:QOL)の向上に必須です。これまでに記憶の研究が盛んに行われてきましたが、記憶障害を改善する方法はいまだ確立されていません。

今回、ショウジョウバエを用いて空腹状態にすると記憶力があがることを明らかにしました。さらに、その分子メカニズムを分析した結果、空腹で血糖値をコントロールするインスリンが低下すると、インスリンにより抑制されていたたんぱく質CRTC注1)が活性化され、記憶力があがることが分かりました。CRTCは、ヒト体内にも存在することが知られており、ヒトでも空腹時に似た仕組みで記憶力があがる可能性があります。

空腹状態を維持して記憶障害を改善することは、現実的に困難です。本研究をもとに、空腹時における脳内の記憶保持の仕組みを再現するような薬を考案すれば、将来的に、記憶力の向上あるいは記憶障害を改善できる可能性があります。

本研究成果は、首都大学東京との共同研究により得られ、2013年1月25日(米国東部時間)発行の米国科学誌「Science」に掲載されます。

本成果は、以下の事業・研究領域・研究課題によって得られました。

戦略的創造研究推進事業 個人型研究(さきがけ)

研究領域 「エピジェネティクスの制御と生命機能」
(研究総括:向井 常博 西九州大学 学長)
研究課題名 「記憶タグとして機能するエピジェネティクスの解明」
研究者 平野 恭敬(公益財団法人 東京都医学総合研究所 主任研究員)
研究実施場所 同上
研究期間 平成23年10月〜平成27年3月

JSTはこの領域で、さまざまな生命現象とエピジェネティクスの関わりや、エピジェネティクスの多様性や異常が関与する疾患の解析を目指しています。

文部科学省 科学研究補助金 新学術領域研究 領域提案型

領域名 「神経系の動作原理を明らかにするためのシステム分子行動学」
研究課題 「学習記憶とその障害の遺伝子経路解明と動態解析」
研究者 齊藤 実(公益財団法人 東京都医学総合研究所 参事研究員)
研究期間 平成20年11月〜平成25年3月

<研究の背景と経緯>

さまざまな記憶障害を改善することは、QOLの向上に重要です。これまでに、記憶研究が進んだ結果、記憶メカニズムについて解明されつつあります。しかし、記憶障害を効果的に改善する方法は確立されていません。平野主任研究員らのグループは、ショウジョウバエをモデル生物として用いて、これにチャレンジしました。

動物は、経験した事柄を記憶情報として保存します。記憶を長期的に保存するため、脳の神経細胞ではCREB注2)というたんぱく質が新たな遺伝子を読み出す必要があります。このような長期記憶のメカニズムは、ショウジョウバエから哺乳類まで共通しています。私たちの生活は、この長期記憶に支えられています。研究グループは、過去のショウジョウバエの長期記憶研究について、次のような謎に着目しました。ハエに1つの匂いと電気ショックを同時に与えると、その匂いを電気ショックと関連付けて学習し、嫌いになります(嫌悪学習)。しかし、嫌悪の記憶が長期記憶として保存されるためには、1回だけの学習では不十分で、15分間隔で何度も復習させることが必要です。一方、ハエに1つの匂いと砂糖水を同時に与えると、ハエはその匂いが好きになります(報酬記憶)。不思議なことに、報酬記憶は1回の学習でも長期記憶になることが分かっていました。そこで研究グループが着目したのは、報酬学習前に、効率的に砂糖水を飲ませるために、ハエを空腹状態にしていたことでした(図1)。平野主任研究員らは、この空腹状態こそが1回だけの学習でも長期記憶が作らせる要因なのではないかと考えました。

<研究の内容>

空腹状態が長期記憶を作るために重要なら、空腹状態にしたハエに嫌悪学習をさせれば、1回の学習でも長期記憶ができるはずです。研究グループは、ハエを9時間から16時間絶食させたのちに1回だけ嫌悪学習させ、1日後に記憶を確かめてみると、見事に長期記憶として保存されていることを発見しました。また、空腹時であっても、CREBたんぱく質を阻害すると長期記憶は作られないことを確認しました。これまでの研究で、CREBが機能するためには、CREBを活性化させるCBP注3)とCRTCいう2つたんぱく質が重要であることが分かっています。

そこで、CBPとCRTCの機能を阻害する実験を行った結果、満腹時の複数回の学習による長期記憶にはCBPが重要である一方、空腹時の1回の学習で作られる長期記憶にはCRTCが重要であることを突き止めました(図2)。また、これまでの研究で、代謝組織において、CRTCは活性化すると細胞核に移行することが知られています。今回の記憶中枢の神経細胞においても、空腹により細胞核への移行が確認できたことから(図3)、記憶中枢神経のCRTCが活性化されることが分かりました。

空腹時には血液中の糖濃度(血糖値)が低下し、その結果、インスリンの分泌が低下します。これまでの代謝組織における研究で、CRTCはこのインスリン低下により活性化することが分かっていました。そこで、空腹時のインスリン低下が長期記憶を作らせるのかを検討するため、研究グループは、遺伝的にインスリン活性が低下している変異体を解析してみました。すると、このハエは、空腹にしなくてもCRTCが活性化しており、満腹状態でも1回の学習で長期記憶が作られることが分かりました(図4)。以上のことから、1回の学習で長期記憶が作られる機序として、空腹状態のインスリン低下によりCRTCが核内移行し、CREBを活性化するという分子メカニズムを明らかにしました(図5)。

<今後の展開>

本研究から、脳内の神経細胞でCRTCを活性化させれば記憶力があがることが分かりました。これまで長期記憶を作るために、嫌悪学習では複数回の学習を必要とするが、報酬学習では1回のみの学習で十分である理由として、報酬学習前の絶食の影響を考慮されてきませんでした。従って本成果は、研究者の常識を覆す発見といえます。

また、古くから一般にも、「勉強は食前に行うと良い」などと空腹状態と記憶との関連についていわれてきましたが、科学的な実証がなされ、分子メカニズムが示唆されたのは、今回が世界で初めてです。今後、メカニズムの詳細を明らかにするとともに、マウスなどの高等生物での解析を進め、最終的にはヒトで同様の仕組みが働いているかなどを確かめる必要がありますが、本成果が、古くからの謂れについて生物学的な検証が始まる糸口になるかもしれません。

複数回の学習後の長期記憶においては、CBPの機能の1つである「ヒストンアセチル化活性」による、関連遺伝子のエピジェネティックな制御(DNAの塩基配列ではなく、配列上の「目印」を付け替えることによる遺伝子発現の制御)もまた、記憶形成に重要であることが知られています。しかし、今回発見した、空腹時の1回の学習後の長期記憶にはCBPは関係していませんでした。従って、空腹時の長期記憶では、CBPとは異なる別のエピジェネティック制御因子によって記憶が蓄えられている可能性が示唆されました。現在、平野主任研究員らは、空腹時の長期記憶ではどのようなエピジェネティクスが関与するか、解析を進めています。

将来的には、CRTCの活性を制御する薬剤を開発することによって、記憶力の改善が実現するかもしれません。ただしCRTCはこれまで、肥満治療におけるターゲットとして考えられてきたたんぱく質でもあります。従って、CRTCを適切に制御しないと、記憶力をあげる一方で、エネルギー代謝異常を引き起こす可能性があります。この問題を解決するためにも、今後、脳内の神経細胞でのCRTCと、肝臓などの代謝組織のCRTCがどのように制御されるのかを詳細に解析し、脳だけでCRTCを操作する方法を模索する必要があります。さらに、ショウジョウバエでは、適度な空腹状態ではどんな記憶でも長期記憶になりますが、過度の空腹により飢餓状態に陥ると、食べ物の報酬記憶だけが長期記憶になり、他の記憶は長期記憶にならないことも発見しています。従って、空腹で記憶力をあげる時には注意が必要です。

<参考図>

図1

図1 ハエの嫌悪学習と報酬学習

  • (左)嫌悪学習。ハエに1つの匂いと電気ショックを同時に与えると、その匂いを電気ショックと関連付けて学習し、嫌いになる。しかし、その記憶は短期的なもので1日以内に忘れてしまう。嫌悪の記憶を長期記憶として保存するためには、15分間隔で何度も復習させることが必要である。
  • (右)報酬学習。ハエに1つの匂いと砂糖水を同時に与えると、ハエはその匂いが好きになる。報酬の記憶はたった1回の学習でも長期的に記憶される。学習の前に必ず、一定時間ハエを絶食させ、空腹状態にする。

これまで、上記の違いは、学習時の刺激(電気ショックか報酬か)の違いであると考えられ、絶食の影響は考慮されていなかった。

図2

図2 満腹時と空腹時の嫌悪学習における長期記憶

CBP、あるいはCRTCの機能を、RNA干渉法という手法により阻害した。

  • (左図)満腹時に複数回の学習を行い、1日後の長期記憶を検証した。複数回の学習による長期記憶は、CBPを阻害すると抑制されたが、CRTCを阻害しても影響しなかった。このため、満腹時では、複数回の学習による長期記憶はCBPが重要だがCRTCは効果がないことが分かる。
  • (右図)空腹時に1回の学習を行い、1日後の長期記憶を検証した。1回の学習による長期記憶は、CRTCを阻害すると抑制されたが、CBPを阻害しても影響されなかった。満腹時の1回の学習で、長期記憶ではない(CREBに依存しない)弱い記憶が観察されるが(右図、白バー)、これはCBP、およびCRTCを阻害しても影響しない。このため、空腹時では、1回の学習による長期記憶はCRTCが重要であるがCBPは効果がないことが分かる。
図3

図3 脳内神経細胞での満腹時と空腹時のCRTCの局在

ハエの記憶中枢神経細胞でのCRTCの局在観察。CRTCを緑で、細胞核を紫で示した。染色像中の白線で囲んだ1つの細胞を、下に拡大し模式化した。

代謝組織における研究で、CRTCは通常時細胞質にいるが、活性化すると細胞核へ移動し、CREBと結合して遺伝子の読み出しを誘導することが分かっていた。

  • (左)満腹時には、CRTCは細胞質にある。このため、CRTC経由では長期記憶を形成していないことが分かる。
  • (右)空腹時には、CRTCが細胞核に移っている。CREBと結合して新たな遺伝子の読み出しを行ってCRTC経由の長期記憶形成ができることが分かる。
図4

図4 インスリンによるCRTCの細胞核内移行への影響と活性化

インスリンが低下すると、記憶中枢でCRTCは細胞核に局在する。

ハエの記憶中枢神経でのCRTCの局在観察。CRTCを緑で、核染色を紫で示した。

染色像中の白でハイライトした1つの細胞を、拡大し模式化した。

  • (上左)通常のハエで満腹時には、CRTCは細胞質に分画されている。
  • (上右)インスリン低下変異体では、満腹時でも、CRTCは細胞核に局在するようになる。
  • (下)インスリン低下変異体では、空腹にしなくても満腹時でも長期記憶ができる。
図5

図5 本研究により明らかになった満腹時と空腹時の長期記憶の作られ方

  • (左)満腹時は複数回の学習により、CREBがCBPと結合し、活性化することで、長期記憶が作られる。一方、CRTCは、インスリンにより、細胞質にとどめられており、長期記憶形成に関係しない。
  • (右)空腹時は、インスリン分泌量が少ないために抑制が外れ、CRTCが核内に移行してCREBと結合している。このため、CREBにより新たな遺伝子が読み出され、1回の学習でも長期記憶が作られる。

<用語解説>

注1) CRTC(cAMP−regulated transcriptional co−activator)
CREBに結合し、CREBによる遺伝子発現の誘導を助けるたんぱく質。
注2) CREB(cAMP response element binding protein)
DNA上の遺伝情報を読み出すたんぱく質の1つ。長期記憶を作り出すのに必要な遺伝子情報を読み出すことが知られている。
注3) CBP(CREB−binding protein)
CREBに結合し、CREBによる遺伝子発現の誘導を助けるたんぱく質。

<論文タイトル>

“Fasting launches CRTC to facilitate long-term memory formation in Drosophila”
(ショウジョウバエにおいて、摂食制限はCRTCを活性化させ、長期記憶形成を促進する)
doi: 10.1126/science.1227170

<お問い合わせ先>

<研究に関すること>

平野 恭敬(ヒラノ ユキノリ)
公益財団法人 東京都医学総合研究所 運動・感覚システム分野 学習記憶プロジェクト
主任研究員

齊藤 実(サイトウ ミノル)
公益財団法人 東京都医学総合研究所 運動・感覚システム分野 学習記憶プロジェクト
参事研究員/運動・感覚システム分野 分野長
〒156-0057 東京都世田谷区上北沢2−1−6
Tel:03-5316-3100 Fax:03-5316-3150
E-mail:

<JSTの事業に関すること>

石正 茂(イシマサ シゲル)、落合 恵子(オチアイ ケイコ)
科学技術振興機構 戦略研究推進部 ライフイノベーショングループ
〒102-0076 東京都千代田区五番町7 K’s五番町
Tel:03-3512-3525 Fax:03-3222-2067
E-mail:
http://www.jst.go.jp/kisoken/presto/
http://www.jst.go.jp/kisoken/presto/research_area/ongoing/42epigenetic.html

<報道担当>

公益財団法人 東京都医学総合研究所 事務局 研究推進課
佐久間 浩(サクマ ヒロシ)、阿部 将人(アベ マサト)
〒156-0057 東京都世田谷区上北沢2−1−6
Tel:03-5316-3100 Fax:03-5316-3150
E-mail:

科学技術振興機構 広報課
〒102-8666 東京都千代田区四番町5番地3
Tel:03-5214-8404 Fax:03-5214-8432

(英文)Identification of a novel mechanism that facilitates memory in response to hunger