炎症の強さの調整機構を発見
—アレルギー疾患など炎症性疾患の病因解明・治療薬開発に期待—

＜概要＞

大阪大学 免疫学フロンティア研究センター／微生物病研究所の王 静　研究員と荒瀬 尚　教授らの研究グループは、炎症の強さを調節する分子PILRαを発見しました。

＜本研究成果の意義、社会に与える影響＞

炎症は、感染などに対する重要な生体防御応答の１つであり、局所への好中球^注１）の浸潤などを伴います。しかし、過剰な炎症は、臓器障害を引き起こしたり、自己免疫疾患やアレルギー疾患の発症原因の１つになったりします。従って、どのように過剰な炎症が起こらないように調節されているかを解明することは、様々な炎症性疾患^注２）の病因解明や治療法の開発のために大変重要です。ところが、炎症の調節機構、特に、好中球の局所への浸潤がどのように調節されているかは、まだ十分に明らかにされておりません。

本研究グループは、好中球の細胞表面にＰＩＬＲαというタンパク分子が強発現していることを発見しました。そこで、ＰＩＬＲα欠損マウスを作製することによって好中球の発現するＰＩＬＲαの機能を解析した結果、炎症の際にＰＩＬＲαがインテグリン^注３）という接着分子の活性化を抑制することにより、局所への好中球の浸潤を抑えて過剰な炎症が起こらないようにしていることを世界で初めて突き止めました。

本研究成果は、様々な炎症性疾患の病因解明に貢献するばかりでなく、炎症性疾患の治療薬開発に役立つことが大いに期待されます。

＜特記事項＞

本研究成果は、米国の科学雑誌『Ｎａｔｕｒｅ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ』（１１月１１日付け：日本時間１１月１２日午前３時）にオンライン掲載されます。

本研究は、独立行政法人 科学技術振興機構（ＪＳＴ）の戦略的創造研究推進事業 チーム型研究（ＣＲＥＳＴ）研究領域：「アレルギー疾患α自己免疫疾患などの発症機構と治療技術」（研究総括：菅村 和夫　宮城県立病院機構　理事長）研究課題名：「ペア型レセプターを標的とした免疫α感染制御技術の開発」研究代表者：荒瀬 尚（大阪大学 微生物病研究所　教授）の一環として行いました。

＜研究の詳細な説明＞

１．背景

炎症は感染などによって引き起こされる生体防御反応の１つです。感染などが起こると、局所へ好中球などの白血球が集まり、病原体を排除しようとする生体応答が炎症であり、生体防御において非常に重要な免疫応答です。しかし、過剰な炎症が引き起こされてしまうと、臓器障害が引き起こされたり、様々な自己免疫疾患やアレルギー疾患が引き起こされたりします。従って、どのように過剰な炎症応答が起こらないように制御されているかを解明することは、それらの疾患の原因の解明や治療法を開発する上で非常に重要です。しかし、炎症を制御する分子機構、特に好中球の局所への浸潤を抑制する分子機構に関しては、いままで十分にわかっておりませんでした。そこで、本研究はどのような分子機構によって過剰な炎症が起こらないように調節されているかについて、抑制化と活性化の両方のレセプターからなるペア型レセプター^注４）に焦点をあてて研究を進めてきました。

２．研究の手法と成果

本研究グループは、炎症応答で中心的な役割を担っているヒトやマウスの好中球の細胞表面分子を調べたところ、ペア型レセプターの１つで抑制化の働きをもつＰＩＬＲαが強発現していることを突き止めました（図１）。そこで、好中球に発現しているＰＩＬＲαの機能を明らかにするためにＰＩＬＲαを欠損したマウスを作成してＰＩＬＲαの機能解析を行いました。その結果、ＰＩＬＲα欠損マウスでは、野生型マウスと比べて、細菌感染後によって引き起こされる過剰な炎症応答であるエンドトキシンショック^注５）に対する感受性が高く、容易に死亡することを発見しました（図２）。さらに、ＰＩＬＲα欠損マウスでは、肝臓などの組織においても、好中球の浸潤が亢進し、組織破壊が認められました（図３）。これらのことから、ＰＩＬＲαが過剰な炎症が起こらないように炎症の強さを調節していることが明らかになりました。

次に、ＰＩＬＲαがどのように炎症を調節しているのかを解析したところ、ＰＩＬＲαは、同一の好中球上に発現している分子とシアル酸依存性に結合することによって、抑制化シグナルを好中球に伝達していることを明らかにしました（図４）。さらに、ＰＩＬＲαによって伝達された抑制化シグナルは、好中球の組織への浸潤に重要な機能を担っているインテグリンの機能を阻害することを解明しました（図５）。

以上のように、本研究では好中球上のＰＩＬＲαがインテグリンを介して好中球の浸潤を抑制することによって、過度な炎症が起こらないように調節していることを、世界に先駆けて発見しました（図６）。

３．今後の期待

炎症は感染などに対する生体防御に重要な役割を担っている一方、過剰な炎症は、エンドトキシンショックの他、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの一因になっております。従って、ＰＩＬＲαの機能を活性化する薬剤などを開発することによって、過剰な炎症を抑えることができるようになる一方、逆にＰＩＬＲαの機能を阻害する薬剤などを開発することによって、効果的な免疫応答を誘導でき、ワクチン開発などにも役立つと思われます。以上のように、本研究成果は、炎症制御のための新たな分子標的として大いに期待できると思われます。

＜参考図＞

＜用語解説＞

注１） 好中球

白血球のなかの約７０％は好中球で、普段血管内で流れているが、体内に細菌や異物の侵入を感知し、血管壁をすり抜け、侵入物のいる場所へ移動する。生体防御において非常に重要な機能を担っている細胞である。

注２） 炎症性疾患

炎症を起こす疾患の総称。急性炎症を起こすものとしては感染によって引き起こされるエンドトキシンなどがある。一方、慢性炎症を引き起こすものとして種々のアレルギー疾患や自己免疫疾患などが知られているが、発症原因はほとんど不明である。

注３） インテグリン

細胞表面タンパク質の１つで、細胞接着に重要な機能を担う分子である。インテグリンの結合能は、構造変化によってダイナミックに調節をうける。

注４） ペア型レセプター

活性化と抑制化レセプターから成る一連のレセプター群であり、免疫細胞に広く発現し、自己に対する免疫応答の制御や感染防御に重要な機能を担っている。

注５） エンドトキシンショック

グラム陰性菌感染の際に、壊れた細菌から放出された内毒素（エンドトキシン）に対する急性炎症反応によって引き起こされたショック状態をさす。

＜取材などに係る連絡先＞

＜研究成果に関すること＞

大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 免疫化学研究室／微生物病研究所 免疫化学分野
荒瀬 尚（アラセ　ヒサシ）　教授
TEL：06-6879-8291　FAX：06-6879-8290
E-mail：

＜ＪＳＴの事業に関すること＞

科学技術振興機構 戦略研究推進部
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〒102-0076 東京都千代田区五番町７　Ｋ’s五番町
TEL：03-3512-3524　FAX：03-3222-2064
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