ウイルス・バクテリア感染における新たな免疫応答制御機構を解明
—自己免疫抑制機構の解明や感染症の治療法確立に期待—

ポイント

• ウイルスやバクテリア感染時の新しい自然免疫応答制御機構が明らかに
• 重複感染症の新規治療法に道
• アレルギー・自己免疫疾患の発症および抑制の仕組み解明にも新たな可能性

＜研究の背景と経緯＞

ウイルスとバクテリアの重複感染がそれぞれの病原体の単独の感染と比較して重篤な症状を引き起こすことは広く知られ、重複感染症として臨床的にも重要な疾患ですが、なぜそのような重複感染が症状を重篤化するかについてはよく分かっていませんでした。このような重複感染症は、呼吸器系のウイルス感染時に起こるケースが良く知られていることから、インフルエンザなどいくつかのウイルス種については、そのウイルスが持つ特性として、抗バクテリア応答を抑える機構が存在するという報告もありました。しかし、当然このような機構は特定のウイルス種に限られたものであり、それ以外のさまざまなウイルス／バクテリアの組み合わせで引き起こされる、多様な重複感染症の背後にあるメカニズムを説明できるものではありませんでした。また、今までの重複感染症の解析の焦点は主に病原体の性質であり、宿主の免疫応答、特に自然免疫応答のシグナル経路に主眼をおいた解析はほとんどありませんでした。

感染に対する生体防御の仕組みはさまざまな病原体認識受容体のシグナル経路が調べられており、ウイルス感染に対抗する受容体経路の１つとしてＲＬＲ^注１）経路（ＲＩＧ－Ｉ様受容体経路）を介して、ＩＲＦ３という転写因子が活性化され、主にⅠ型ＩＦＮを誘導してウイルス感染からの生体防御に関与していることが分かっていました。またバクテリア感染時はＴＬＲ^注２）経路（Ｔｏｌｌ様受容体経路）がバクテリア感染からの生体防御に重要な役割を果たしていることも分かっていました。しかし、ＲＬＲ経路とＴＬＲ経路において引き起こされる免疫応答の違いやその詳細な仕組み、さらに、重複感染の際に互いの経路がどう影響しあっているかは分かっていませんでした。

＜研究の内容＞

本研究グループは生体のウイルスとバクテリアに対する免疫応答に焦点をあてて、発現される遺伝子、誘導される免疫応答を比較解析することで、ウイルス、バクテリアに対する特異的な応答を詳細に解析しました。まず、自然免疫応答を担う抗原提示細胞における感染時の遺伝子誘導を調べたところ、ウイルス感染時とバクテリア感染時で引き起こされる遺伝子誘導に大きな違いがあり、ウイルス感染時には抗ウイルス応答に必須のⅠ型ＩＦＮ遺伝子が、バクテリア感染時には抗バクテリア応答に重要なＩＬ－１２ｐ４０遺伝子が強力に発現誘導されることを発見しました。また、遺伝子誘導の違いによって、抗ウイルス応答と抗バクテリア応答は全く異なった種類の適応免疫応答を誘導することを発見し、その分子制御機構を解明しました。さらに、ウイルスによって活性化される免疫応答と、バクテリアによって活性化される免疫応答の関係を解析しました。その結果、抗原提示細胞においてウイルス感染によって活性化したシグナルが、ＩＬ－１２ｐ４０遺伝子の発現を抑制することを発見し、この現象と重複感染症との関係について検証を行ないました。

① 本研究グループは、まず初めにウイルス感染とバクテリア感染によって抗原提示細胞で誘導される遺伝子群を網羅的に比較解析しました。その結果、ウイルス感染ではＲＬＲ経路（ＲＩＧ－Ｉ様受容体経路）を介してⅠ型ＩＦＮ遺伝子群が、バクテリア感染ではＴＬＲ経路（Ｔｏｌｌ様受容体経路）を介してＩＬ－１２ｐ４０遺伝子の発現が強力かつ特異的に発現誘導されることが分かりました（図１）。これらの遺伝子は、それぞれ抗ウイルス応答および抗バクテリア応答に必須の遺伝子であり、特にＩＬ－１２ｐ４０は適応応答の方向をコントロールし、Ｔｈ１／１７細胞^注３）応答を活性化します。そのため、ウイルス感染またはバクテリア感染で誘導される適応免疫応答を比較すると著明な差異があり、前者はより強くＴｈ２細胞^注４）応答を誘導する一方で、後者はＴｈ１／１７細胞応答を顕著に誘導することも分かりました。

② ウイルス／バクテリアそれぞれの感染で特異的に誘導される免疫応答が明らかとなったため、次に本研究グループは、ウイルス感染によって活性化する応答が、バクテリア感染によって活性化される応答に与える影響を解析しました。その結果、ウイルス感染によってＲＬＲ経路が活性化した状態では、バクテリアによって活性化するＴＬＲ経路からのＩＬ－１２ｐ４０遺伝子の発現が強く抑制されることを発見しました（図２）。さらに、この抑制機構を解析した結果、ウイルス由来の核酸で強力に活性化されるＩＲＦ３転写因子が、ＩＬ－１２ｐ４０遺伝子の発現を抑制することを発見しました。ＩＲＦ３を欠損した細胞では、野生型と比較してＩＬ－１２ｐ４０遺伝子の誘導が著明に増強しました（図２）。

③ 上記の結果から、ウイルス感染がＩＬ－１２ｐ４０遺伝子の発現を抑制して、抗バクテリア応答を抑えることが考えられたので、この仮説を生体レベルで検証するため、マウスにウイルスの一種であるＶＳＶ^注５）およびバクテリアの一種であるリステリア^注６）を重複感染させ、抗バクテリア応答を解析しました。その結果、ＶＳＶを感染したマウスでは、ＩＬ－１２ｐ４０遺伝子の発現が低下し、Ｔｈ１／１７細胞応答が抑制されることが分かりました。この抗バクテリア応答の抑制によって、ＶＳＶ／リステリア重複感染マウスでは、リステリア単感染マウスと比較して１０００倍以上にリステリアが増殖し、著明な臓器の障害および早期の死亡が起こりました。一方で、ＩＲＦ３を欠損したマウスでは、重複感染時もＩＬ－１２ｐ４０の誘導が抑制されず、Ｔｈ１／１７細胞応答も正常に誘導されるため、野生型マウスよりも、著明な耐性を示し、生存率の著明な上昇および臓器障害の低減が認められました（図３）。

＜今後の展開＞

本研究で発見した抗ウイルス応答による抗バクテリア応答の抑制機構は、宿主の免疫応答の性質がもたらす免疫応答の弱点ともいえる機構であり、少なくとも検討した範囲では、ウイルス／バクテリア側の性質に依存していません。そのため、さまざまなウイルス／バクテリアによる重複感染症において、この機構が同じように関与している可能性があります。今後、この機構を標的とすることで、さまざまな重複感染症の治療法確立が期待できると考えています。

一方、ＩＬ－１２ｐ４０が活性化するＴｈ１／１７細胞応答は自己免疫疾患を増悪することが知られています。ウイルス感染が自己免疫疾患の病態に関与するケースも報告されていますので、本研究において見いだされたＩＲＦ３によるＩＬ－１２ｐ４０の抑制機構は、ウイルス感染による自己免疫疾患の発症リスクを抑えるブレーキ役を果たしている可能性があります。さらに、ＩＬ－１２ｐ４０にはアレルギー疾患の増悪に関与することが報告されているＴｈ２細胞応答を抑制する性質もあることから、今回見いだされた機構がアレルギー疾患の増悪に関与していることも考えられます。今回の発見を礎として、アレルギーや自己免疫疾患の病態抑制についての理解が深まると期待されます。

＜参考図＞

＜用語説明＞

注１） ＲＬＲ

ＲＩＧ－Ｉ　ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒの略。ウイルスなどに由来する核酸を認識して自然免疫系を活性化させる受容体。

注２） ＴＬＲ

Ｔｏｌｌ　ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒの略。種々の病原体を認識して自然免疫系を活性化させる受容体。

注３） Ｔｈ１／Ｔｈ１７細胞

活性化ヘルパーＴ細胞でＴｈ１細胞は細胞内の、Ｔｈ１７細胞は細胞外のバクテリアの排除に関与する。また自己免疫疾患の発症にも関与する。

注４） Ｔｈ２細胞

活性化ヘルパーＴ細胞の一種。抗体たんぱく質の産生やアレルギー性疾患の発症に関与する。

注５） ＶＳＶ

水疱性口内炎ウイルス（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ　ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓ　ｖｉｒｕｓ）の略。

注６） リステリア

リステリア属に属する真性細菌の総称で８種類ある。本研究で用いたリステリア・モノサイトゲネスはリステリア属の基準種で、ヒトに対する病原性を持つ。

注７） Ｂ－ＤＮＡ

Ｂ－ｆｏｒｍ　ＤＮＡの略。ウイルス感染時に活性化するＲＬＲ経路のリガンド（特定の受容体に特異的に結合する物質）として使用。

注８） ＣｐＧ－Ｂ

非メチル化ＣｐＧオリゴヌクレオチド　Ｂタイプの略。バクテリアゲノムに多く含まれる構造。ＴＬＲ９のリガンド。

注９） ＬＰＳ

リポポリッサカライドの略。バクテリアの細胞壁の構成成分。ＴＬＲ４のリガンド。

注１０） ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）

ｐｏｌｙｉｎｏｓｉｎｅ－ｐｏｌｙｃｙｔｉｄｙｌｉｃ　ａｃｉｄの略。ウイルス感染時に活性化するＲＬＲ経路のリガンドとして使用。

注１１） ＨＥ染色

ヘマトキシン・エオシン染色の略。細胞核、細胞質を染色する。組織形態の観察に用いられる。

＜参考文献＞

“Cross-interference of RLR and TLR signaling pathways modulates antibacterial T cell responses”
（ＲＬＲ／ＴＬＲシグナル経路間の干渉による抗バクテリアＴ細胞応答の制御）

＜お問い合わせ先＞

＜研究に関すること＞

研究者 谷口 維紹（タニグチ タダツグ）
根岸 英雄 (ネギシ ヒデオ) 東京大学 生産技術研究所 分子免疫学分野
（５月まで)〒113-0033 東京都文京区本郷７－３－１　医学部教育研究棟１０Ｆ　免疫学講座
（６月以降)〒153-8505 東京都目黒区駒場４－６－１　５６号館４～５Ｆ　分子免疫学分野
Tel：03-5841-3375(６月以降変更) または 03-5841-3378
Fax：03-5841-3450(６月以降変更)
E-mail：５月まで(tada@m.u-tokyo.ac.jp) または(hnegishi@m.u-tokyo.ac.jp) ６月以降(tada-t@iis.u-tokyo.ac.jp) ※ 教室の移転作業の状況によって、連絡先の変更時期が変わる可能性があります。メール連絡の際は両方のアドレスにお送り下さい。

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