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平成23年4月4日

科学技術振興機構(JST)
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慶應義塾大学 医学部
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脳内アミノ酸による運動記憶と学習の仕組みを解明

JST 課題解決型基礎研究の一環として、慶應義塾大学 医学部の柚﨑(ゆざき) 通介 教授と掛川 渉 助教らは、マウスの幼若期に習得される運動記憶と学習の新しい形成メカニズムを解明しました。

神経細胞は「シナプス注1)」と呼ばれる結び目を介して互いに結合して神経回路を形成しています。記憶と学習はシナプスにおける変化として蓄えられることから、そのメカニズムの解明が神経科学の重要課題の1つとなっています。記憶にはさまざまな種類があり、人のスポーツや楽器演奏活動などの運動技能に関連した記憶は、小脳の神経回路が関与します。しかし、小脳シナプスにおいて記憶を制御する分子機構については不明な点が多く、例えばどうして年齢とともに運動学習能力が変化するのかはよく分かっていません。

本研究グループはこれまでに、マウスを使った研究で神経細胞が分泌するたんぱく質Cbln1(シービーエルエヌ1)注2)デルタ2型グルタミン酸受容体(デルタ2受容体)注3)に結合することにより、小脳におけるシナプス形成を制御することを発見していました。さらに今回、幼若期の小脳に豊富に存在するアミノ酸「D−セリン注4)」がデルタ2受容体に結合することにより、シナプスでの運動記憶・学習を促進することを、実験で明らかにしました。実際にD−セリンがデルタ2受容体に結合できない遺伝子改変マウスを作製・解析したところ、幼若期での運動記憶・学習能が著しく低下していました。

D−セリンとデルタ2受容体との結合モデルは、人にもあてはめられると考えられています。この発見は、人の幼児期での運動記憶・学習過程を理解する上で有用な知見を与えるものです。また、デルタ2受容体は生涯を通じて発現しており、D−セリンの経路を制御することによって、将来、大人でも効率的に運動学習を促進させうる可能性があります。

本研究成果は、2011年4月3日(英国時間)に英国科学雑誌「Nature Neuroscience」のオンライン速報版で公開されます。

本成果は、以下の事業・研究領域・研究課題によって得られました。

戦略的創造研究推進事業 チーム型研究(CREST)

研究領域 「脳神経回路の形成・動作原理の解明と制御技術の創出」
(研究総括:小澤 瀞司 高崎健康福祉大学 健康福祉学部 教授)
研究課題名 「成熟脳におけるシナプス形成機構の解明と制御」
研究代表者 柚﨑 通介(慶應義塾大学 医学部 教授)
研究期間 平成21年10月〜平成27年3月

JSTはこの領域で、脳神経回路の発生・発達・再生の分子・細胞メカニズムを解明し、さらに個々の脳領域で多様な構成要素により組み立てられた神経回路がどのように動作してそれぞれに特有な機能を発現するのか、それらの局所神経回路の活動の統合により、脳が極めて全体性の高いシステムをどのようにして実現するのかを追求します。またこれらの研究を基盤として、脳神経回路の形成過程と動作を制御する技術の創出を目指します。

上記研究課題では、C1qファミリー分子によるシナプス形成・維持機構を解明し、C1qファミリー分子を介したシグナル伝達経路を操作することによって、神経回路の形成と個体行動を制御する方法を探ります。

<研究の背景と経緯>

記憶や学習をはじめとする脳の高次機能は、神経細胞同士がシナプスを介して構築する神経回路によって担われています(図1)。なかでも、人のスポーツや楽器演奏などの繰り返しの練習によって上達する運動技能は、主に小脳に構築された神経回路内のシナプスに運動の記憶として蓄えられることが知られています。これまでの研究から、学習に伴ってシナプスにおいて情報伝達を担うグルタミン酸受容体注3)の数が増減することが、記憶・学習の実体である「シナプス可塑性」であると考えられています。しかし運動記憶の形成過程には未解明な点が多く、特に、どうして年齢とともに運動学習能力が低下するのかについては分かっていませんでした。

また、これまでの研究により、幼若期のマウスの小脳にはL−アミノ酸の光学異性体「D−アミノ酸注4)」の1つである「D−セリン」が豊富に存在し、成長に伴って激減することが報告されています(図2)。しかし、幼若期の小脳に存在するD−セリンがどのような機能的役割を担っているかについても、長い間謎のままでした。

<研究の内容>

本研究グループは、幼若期の小脳に豊富に存在するD−セリンが、運動記憶・学習の形成に寄与しているのではないかと考え、D−セリンに結合することが知られていたデルタ2受容体に着目しました。デルタ2受容体は、小脳神経回路の要衝を担う顆粒細胞平行線維−プルキンエ細胞間シナプス(平行線維シナプス)注5)にほぼ選択的に発現しています。今回、成熟前のマウス(幼若マウス:生後2〜3週目まで)の小脳から脳切片を作製し、神経活動を引き起こしたところ、平行線維シナプスを囲むグリア細胞注6)からD−セリンが放出されることを発見しました(図3)。また放出されたD−セリンは、デルタ2受容体に結合し、小脳シナプス表面に発現するグルタミン酸受容体数を低下させることによって、平行線維シナプスにおいてシナプス可塑性を誘導することも見いだしました(図4)。

また、D−セリンのデルタ2受容体への結合が、動物個体レベルにおいて運動記憶・学習に寄与しているかどうかを明らかにするために、D−セリンが結合できない変異型のデルタ2受容体を発現させた遺伝子改変マウスを作製・解析したところ、このマウスにおいては、幼若期での運動記憶・学習が著しく低下していることが分かりました(図5)。

すなわち、幼若期の小脳に豊富に存在するD−セリンは、デルタ2受容体に結合することでシナプス表面のグルタミン酸受容体数を調節し、その結果として運動記憶・学習を促進させることを初めて発見しました。

さらに、D−セリンは成熟後のマウスの小脳ではほとんどなくなってしまいますが、デルタ2受容体は生涯を通して発現し、実際にD−セリンへの反応性は成熟後にも存在することも分かりました。

<今後の展開>

今回発見したD−セリンとデルタ2受容体シグナリングの情報伝達は、人にもあてはめられると考えられ、人の幼児期での運動記憶・学習過程の理解に有用な知見を提供しうると考えられます。また、D−セリンの経路を制御することによって、将来、大人でも効率的に運動学習を促進させうる可能性が考えられます。

本研究グループは昨年、顆粒細胞から放出される分泌性たんぱく質Cbln1が、デルタ2受容体に結合し、平行線維シナプスの形成を制御することを報告しましたが(参考文献)、今回のD−セリンとCbln1の2つの新しいデルタ2受容体リガンドが共同的に作用することにより、運動記憶・学習をより厳密に制御しうる可能性も十分に考えられます。

<参考図>

図1

図1 神経細胞はシナプスによって結合し、神経回路を形成

シナプス前部の神経細胞から放出されるグルタミン酸などの神経伝達物質は、シナプス後部に存在する受容体に結合することによって情報を伝達します。シナプスこそが私たちの脳における「記憶」の場と考えられています。

図2

図2 各脳領域におけるD−セリン量の経時変化

マウスを使って各脳領域でD−セリン量を計測したところ、海馬・大脳皮質では、ほぼ恒常的にD−セリンが存在しているのに対し、小脳では、幼若期(生後2〜3週目まで)にのみ豊富に存在し、成熟期以降ではほとんど検出されませんでした。

図3

図3 神経活動上昇により小脳切片内のグリア細胞からD−セリンが放出される

マウスの小脳から小脳切片を作製し、神経の平行線維を電気刺激して神経活動を活発にさせると、幼若マウスでは、細胞外へのD−セリン放出が認められました。一方、成熟マウスでは、電気刺激を与えてもD−セリンは放出されませんでした。また、グリア細胞の代謝を抑制する薬剤(NaFAC)存在下では、幼若マウス小脳切片でもD−セリンは放出されませんでした。

図4

図4 D−セリン−デルタ2受容体結合がシナプス上のグルタミン酸受容体数を調節

グリア細胞から放出されたD−セリンは、デルタ2受容体に結合し、細胞内のシグナルを駆動させることにより、シナプス表面上のグルタミン酸受容体の数を減少させます。その結果として、シナプスでの情報伝達(シナプス伝達;EPSC)が、長期的に低下します。「記憶」がシナプスに刻み込まれた訳です。

図5

図5 D−セリン−デルタ2受容体結合が運動記憶・学習を促進

回転する棒の上に乗せて落ちるまでの時間を測定するローターロッドテストを用いて、運動記憶・学習能力を解析したところ、D−セリンが結合できないデルタ2受容体を発現するマウスは、正常マウスに比べて学習成績が悪く、次の日まで成績が維持されない(記憶されない)ことが分かり ました。

<用語解説>

注1) シナプス
神経細胞と神経細胞のつなぎ目。シナプスの前側にある神経細胞からグルタミン酸などの神経伝達物質が放出され、後ろ側の神経細胞がこれを受け取ることによって情報が伝達される。
注2) Cbln1(シービーエルエヌ1)
神経細胞が分泌するたんぱく質。免疫系において働く「補体」と似た分子であり、同じファミリーに属する分子(C1qファミリー分子)は、炎症反応、糖代謝、冬眠など多彩な機能を持つ。近年、デルタ2受容体の細胞外領域にCbln1が結合することにより、平行線維シナプスの形態形成を制御することが分かっている。
注3) グルタミン酸受容体、デルタ2型グルタミン酸受容体(デルタ2受容体)
グルタミン酸受容体は、シナプス前部から放出されるグルタミン酸を受け取るために神経細胞が備える細胞膜表面に存在するたんぱく質。これを介して神経情報が伝えられる。デルタ2受容体はグルタミン酸受容体ファミリーの一員であり、小脳のプルキンエ細胞にほぼ選択的に発現し、シナプスの形態形成や運動記憶・学習を制御している。これまで、D−セリンがデルタ2受容体に結合することは知られていたが、この結合に生理的意味があるのかについては、謎のままであった。
注4) D−セリン、D−アミノ酸
アミノ酸の1種。アミノ酸には、構造の違いからL型とD型が存在し(互いに光学異性体)、我々の根源的な生命活動を担うたんぱく質は、主にL−アミノ酸により構成されている。近年の計測技術の進歩により、生体内でもD−アミノ酸の存在が確認され、特に、D−セリンは脳内に豊富に存在していることが分かってきた。D−セリンは多くの脳領域において恒常的に存在しているのに対し、小脳では幼若期に豊富に存在し、その後、消失してしまう。近年、前脳におけるD−セリンは統合失調症や筋萎縮性側索硬化症を含む種々の病態に深く関与していることが報告されているが、小脳におけるD−セリンの役割については、長い間不明であった。
注5) 顆粒細胞平行線維−プルキンエ細胞間シナプス(平行線維シナプス)
小脳顆粒細胞とプルキンエ細胞によって形成された、小脳神経回路の要衝を担う興奮性シナプス。
注6) グリア細胞
神経膠細胞。脳には神経細胞のほかにグリア細胞が存在する。グリア細胞はこれまで、神経細胞の活動を支える“脇役”として軽視されてきたが、近年、グリア細胞の脳機能における重要性が注目されている。平行線維シナプスは、バーグマングリアと呼ばれるグリア細胞によって密に覆われている。

<論文名>

“D-Serine regulates cerebellar LTD and motor coordination through the δ2 glutamate receptor”
(D−セリンはデルタ2受容体を介して小脳長期抑圧および協調運動を制御する)
doi: 10.1038/nn.2791

<参考文献名および著者名>

“Cbln1 is a ligand for an orphan glutamate receptor δ2, a bidirectional synapse organizer”
(Cbln1は孤児グルタミン酸受容体δ2のリガンドであり、シナプス形成を両方向性に制御する)
Science 328, 363-368 (2010).
Keiko Matsuda, Eriko Miura, Taisuke Miyazaki, Wataru Kakegawa, Kyoichi Emi, Sakae Narumi, Yugo Fukazawa, Aya Ito-Ishida,Tetsuro Kondo, Ryuichi Shigemoto, Masahiko Watanabe, Michisuke Yuzaki

<お問い合わせ先>

<研究に関すること>

柚﨑 通介(ユザキ ミチスケ)
※「ザキ」の字体は、「崎」の右上部の「大」を「立」で置き換えた漢字となります。
慶應義塾大学 医学部 生理学教室 教授
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<JSTの事業に関すること>

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