腸粘膜を守る抗体の新たな産生の仕組みを解明

＜研究の背景と経緯＞

ウイルスや細菌などの病原体は、呼吸器や消化管などの粘膜を介して感染することが知られています。粘膜面では、病原体の感染に対してＩｇＡ抗体が主体となって、病原体である抗原と特異的に結合し、防御応答が誘導されます。ＩｇＡは、病原体が粘膜上皮細胞に付着・定着することを阻止したり、病原体から生産される毒素や酵素を中和することによって、感染からの防御に貢献しています。実用化が期待されている粘膜ワクチン^注５）は、病原体に対するＩｇＡをいかに効率よく粘膜面で産生できるかが実用化の鍵となっています。

一方、粘膜面では特に感染のない状態でも、恒常的に大量のＩｇＡが産生されています。このＩｇＡの役割は、無数に存在する常在菌から粘膜を守りながらそれら常在菌と共生する、さらには病原体に特異的なＩｇＡが誘導されるまでの数日間を補完する上で重要であると考えられていますが、その産生の仕組みはよく分かっていませんでした。

ＩｇＡの産生経路は、Ｔ細胞^注６）が必要なものと不必要なものの２種類に分けられます。特定の病原体に対して産生されるＩｇＡはＴ細胞が必要な経路を介して産生されるのに対して、恒常的に産生されているＩｇＡはＴ細胞を必要としない経路を介しても産生されます。後者は、今世紀になって発見された新しい経路で、樹状細胞が重要な役割を担っていると考えられています。腸管粘膜においては、Ｂ細胞^注７）がパイエル板や腸間膜リンパ節などといった腸管粘膜リンパ組織^注８）で分化した後、最終的に腸管粘膜固有層に移行してＩｇＡを産生する形質細胞に分化することが分かっています。また、樹状細胞は腸管粘膜リンパ組織に局在していることも分かっていました（図１）。

しかし、どのようにして恒常的にＩｇＡの産生が誘導されるのか、樹状細胞がどのような役割を果たしているかは不明でした。

＜研究の内容＞

樹状細胞は、従来型樹状細胞（ｃＤＣ）と形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）に分類されます（図２Ａ）。本研究グループは、ｃＤＣとｐＤＣが恒常的なＩｇＡの産生にどのような役割をしているのかを調べる目的で、たくさんのマウスの腸管粘膜リンパ組織からｃＤＣやｐＤＣを採取しました。分化することでＩｇＡを産生するＢ細胞と、ｃＤＣやｐＤＣを一緒に培養した結果、ｃＤＣに比べてｐＤＣが強くＩｇＡの産生を誘導することを突き止めました（図２Ｂ）。また、このＩｇＡ産生に必要なＡＰＲＩＬやＢＡＦＦがｐＤＣで多く発現していることが分かりました（図２Ｃ）。さらに、ｐＤＣのＩｇＡを産生する能力は、このＡＰＲＩＬやＢＡＦＦによるものであることも証明しました 。

それでは、全身で見られる通常のｐＤＣは、ＡＰＲＩＬやＢＡＦＦが多く発現している「粘膜型」のｐＤＣに、どのようにして変化するのでしょうか？ 本研究グループは、ＡＰＲＩＬやＢＡＦＦの発現を誘導することが報告されているⅠ型ＩＦＮに着目しました。そこでⅠ型ＩＦＮの受容体を欠損するマウスの腸管粘膜リンパ組織からｐＤＣを採取して、正常マウスの腸管粘膜リンパ組織から採取したｐＤＣと比較しました。すると、Ⅰ型ＩＦＮ受容体欠損マウスの腸管粘膜リンパ組織から採取したｐＤＣでは、ＡＰＲＩＬやＢＡＦＦの発現が著しく減少していること（図３Ａ）、また、ＩｇＡの産生を誘導する能力が著しく低下しており、さらにこの培養系にＡＰＲＩＬあるいはＢＡＦＦを補充することにより、ＩｇＡの産生が回復することも分かりました（図３Ｂ）。これらの結果は、正常なマウスの腸管粘膜リンパ組織においてⅠ型ＩＦＮが産生され、Ⅰ型ＩＦＮはｐＤＣにＡＰＲＩＬやＢＡＦＦの産生を促して、ｐＤＣを「粘膜型」に変化させていることを示しています。

ここで、正常なマウスの腸管粘膜リンパ組織において、実際にⅠ型ＩＦＮを生産している細胞の特定を試みた結果、リンパ組織を取り囲む支持組織のストローマ細胞^注９）ではⅠ型ＩＦＮが恒常的に発現していることが分かりました（図４）。また興味深いことに、腸内常在菌の存在しない無菌マウスの腸管粘膜リンパ組織から採取したストローマ細胞では、Ⅰ型ＩＦＮの発現が認められませんでした（図４）。これらの結果から、腸管粘膜リンパ組織において、ストローマ細胞からのⅠ型ＩＦＮの産生には腸内常在菌からの恒常的な刺激が必要不可欠であることも分かりました。さらに、ストローマ細胞から産生されるⅠ型ＩＦＮがｐＤＣを刺激して、同細胞にＡＰＲＩＬやＢＡＦＦの発現が誘導され、その刺激でＢ細胞が分化した結果、ＩｇＡが恒常的に産生されているとも考えられました（図５）。

＜今後の展開＞

今回、腸内粘膜でＩｇＡが恒常的に産生されるメカニズムが明らかになり、ｐＤＣがＩｇＡの産生を促すＡＰＲＩＬやＢＡＦＦの産生細胞として、重要な役割を担うことが分かりました。

一方、Ⅰ型ＩＦＮやＡＰＲＩＬおよびＢＡＦＦの過剰生産は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）やシェーグレン症候群をはじめとする自己免疫疾患や、ある種のがんの病態形成の一因になることも、ヒトやマウスで報告されています。本成果は、腸管免疫系における、ＡＰＲＩＬやＢＡＦＦおよびその産生細胞であるｐＤＣを標的とした、新しいワクチン開発や自己免疫疾患の治療戦略に役立つものと期待されます。

＜参考図＞

＜用語解説＞

注１） ＩｇＡ抗体

抗体の一種で、消化管や呼吸器などの粘膜における免疫反応の主体である。

注２） 樹状細胞

全身のリンパ組織に分布している血球細胞の１つで、代表的な抗原提示細胞として、抗原を取り込んで、他の免疫細胞に伝える働きを持つ。形態学的特徴や免疫学的機能からｃＤＣとｐＤＣに分類される。ｃＤＣがＴ細胞に対する強力な抗原提示能力を有しているのに対し、ｐＤＣはウイルスや細菌の感染時にⅠ型インターフェロンを産生し、抗原提示能力は低いことが知られている。

注３） Ⅰ型インターフェロン（ＩＦＮ）

ウイルス感染に対して免疫系を調整する働きを持つインターフェロンの総称である。Ⅰ型ＩＦＮの働きを強めるⅡ型ＩＦＮなどと区別するために「Ⅰ型」の呼称があるが、通常インターフェロンというとⅠ型ＩＦＮのことを指す。

注４） ＡＰＲＩＬ（Ａ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｌｉｇａｎｄ）、ＢＡＦＦ（Ｂ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｌｏｎｇｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＴＮＦ ｆａｍｉｌｙ）

Ｂ細胞活性化因子として同定されたサイトカインである。樹状細胞をはじめとする抗原提示細胞以外にも、粘膜上皮細胞などから産生されることが知られている。また、粘膜組織ではＩｇＡ産生に重要な働きを持つ一方で、過剰量のＡＰＲＩＬ／ＢＡＦＦは自己免疫疾患やがんの原因となることが知られている。最近、Ⅰ型ＩＦＮの刺激によってＡＰＲＩＬやＢＡＦＦの産生が誘導されることが報告されている。

注５） 粘膜ワクチン

経口や経鼻投与などによって、全身性の免疫のみならず、粘膜面での感染を防御する免疫機構を誘導することができるので、特に粘膜を介して感染するウイルスに対して有効であるとして期待されている。一方で粘膜ワクチンは抗原を単独で投与しても十分な免疫を誘導することができず、免疫増強剤との併用投与が必要不可欠であることが明らかとなっているが、免疫増強剤は重篤な副作用があり未だ実用化に至っていない。

注６） Ｔ細胞

胸腺由来のリンパ球で、末梢血中のリンパ球の７０～８０％を占める。他の免疫細胞の機能発現を誘導する働きなどがあるヘルパーＴ細胞や、ウイルス感染細胞などを破壊するキラーＴ細胞などがある。

注７） Ｂ細胞

骨髄で分化成熟したリンパ球で、細胞表面に抗原レセプターとして免疫グロブリン（Ｉｇ）を発現している。抗原提示細胞により自分に適合した抗原が提示されると、形質細胞に分化して、免疫グロブリンを抗体として産生するようになる。

注８） 腸管粘膜リンパ組織

腸管粘膜リンパ組織は消化管粘膜やその周囲に散在するリンパ組織で、小腸に散在するパイエル板や生体内で最大のリンパ組織である腸間膜リンパ節などが含まれる。腸管粘膜防御に重要なＩｇＡ抗体を産生する場として知られている。

注９） ストローマ細胞

臓器は、それぞれの臓器に固有の働きを受け持つ実質と、それを支えるストローマ（間質）から構成されている。実質は実質細胞から構成され、ストローマはストローマ細胞（間質細胞）と非細胞性の成分であるマトリックス（細胞外基質）により構成される。ストローマ細胞はさまざまな種類のサイトカインを産生し、各臓器における実質細胞の分化や免疫反応に重要な役割を果たしている。

＜論文名＞

“Prominent role for plasmacytoid dendritic cells in mucosal T cell-independent IgA induction”
（形質細胞様樹状細胞はＴ細胞に依存しない優れたＩｇＡ産生誘導能力を備えている）
doi: 10.1016/j.immuni.2011.02.002

＜お問い合わせ先＞

＜研究に関すること＞

樗木 俊聡（オオテキ トシアキ）
東京医科歯科大学 難治疾患研究所　先端分子医学研究部門 生体防御学分野　教授
〒101-0062 東京都千代田区神田駿河台２－３－１０
Tel：03-5280-8054　Fax：03-5280-8055
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