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平成22年7月28日

東京大学 大学院理学系研究科
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科学技術振興機構(JST)
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細胞内シグナル伝達経路の信号処理特性を解明

−薬剤が意図したものと逆の応答を引き起こし得るメカニズムを解明−

東京大学 大学院理学系研究科の黒田 真也 教授らは、細胞の成長を制御するAkt経路におけるシグナル(信号)の伝わり方を計測したところ、強い一過性のシグナルよりも弱い持続性のシグナルの方が下流に効率的に伝わる現象を発見した。コンピュータシミュレーションと実験を組み合わせて解析した結果、この直感に反する現象はAkt経路のローパスフィルタ(低周波通過フィルタ)注1)特性によって生じていることが明らかになった。またこの特性によって、ある種の薬剤を投与した場合に、意図した作用とは逆に下流の応答が増加することが分かった。

本研究は、JST 戦略的創造研究推進事業 チーム型研究(CREST)「生命システムの動作原理と基盤技術」研究領域(研究総括:中西 重忠 (財)大阪バイオサイエンス研究所 所長)における研究課題「シグナル伝達機構の情報コーディング」(研究代表者:黒田 真也)の一環として、同校 大学院新領域創成科学研究科 情報生命科学専攻 博士課程3年の藤田 一広 氏、同校 大学院理学系研究科 生物化学専攻 博士課程2年の豊島 有 氏と共に行われた。

本研究成果は、2010年7月27日(米国東部時間)発行の「Science Signaling」に掲載される予定である。

<研究の内容>

1.これまでの研究で分かっていた点

細胞外のホルモンや成長因子、栄養などの環境変化の情報は受容体などを介して細胞内に伝わっていき、最終的に細胞の応答を導く。細胞内に情報を伝える経路はシグナル伝達注2)経路と呼ばれ、一般に多数の分子からなる連鎖的な生化学反応によって構成されている。本研究の対象であるAkt経路はシグナル伝達経路の1つで、細胞の成長を制御することが知られており、この経路の異常ががんの原因になることは分かっていた。

近年の分子生物学の進展により、Akt経路を構成する分子やそれらの相互作用についての知見は蓄積されてきた。しかし、経路に伝わるシグナルのダイナミクスやその特性、具体的には分子活性の時間パターンの伝搬とその制御機構についてのシステム生物学注3)的な解析は進んでいない。そのため、一般に分子や遺伝子のシグナルの最大強度が下流に情報を伝えていると直感的に理解されてきた。

2.この研究が新しく明らかにしようとした点

従来の生命科学の分野では、刺激が強い時は強い応答が、弱ければ弱い応答が引き起こされると直感的に理解されている。今回我々は弱い刺激であっても持続する場合に、強い刺激であっても一過性である場合より、強い応答を引き起こす逆転現象をAkt経路の分子活性の計測時に発見した。そこでこの直感的には理解できない現象の背後にあるメカニズムを解明するために、実験結果を再現するシミュレーションモデルを作成し、Akt経路の信号処理特性を解析した。

ラジオ回路とシグナル伝達経路におけるシグナル(信号)の入出力関係を対比することで、シグナル伝達経路の信号処理特性を理解する枠組みを説明したい(図1)。原始的なラジオ回路は、電波の中からラジオ局の周波数の信号を取り出す回路(コンデンサーとコイル)とラジオ局の周波数の信号から音声シグナルを取り出す素子(ダイオード検波器)、音声を出力するイヤフォンからなる。ラジオの信号処理を理解するために回路を構成する個々の素子の特性を知ることは非常に重要であるが、回路に流れる信号の伝わり方を知らなければ、特定の周波数に載った信号だけを抽出して音を出力するというラジオの動作原理は理解できない。生物学においては、経路を構成する分子の特徴や分子間相互作用は個別に調べられてきたが、経路に流れるシグナルの伝わり方はあまり調べられていないのが現状である。そのため、シグナル伝達経路が、細胞の外部環境の変化に由来するシグナルをどのように処理して細胞の応答を導くのかは不明である。本研究はこの動作原理を明らかにするために、実験結果を再現するシミュレーションモデルを作成し、Akt経路の信号処理特性を解析した。

3.そのために新しく開発した方法、機材等

Akt経路の信号処理特性を解析するために、通信工学などの分野で使われている周波数応答解析を応用して、Akt経路の特性を解析した。具体的にはまず、実験によってダイナミクスを計測し、実験結果を再現するシミュレーションモデルを作成した。その後シミュレーションで得られる分子活性の時間パターンをフーリエ変換によってサイン波に分解し、周波数ごとの振幅の強度を得た(振幅スペクトル)。下流の振幅スペクトルを上流の振幅スペクトルで割ることで、周波数ごとのシグナルの伝達効率を求めたのである(図2)。

4.この研究で得られた結果、知見

シグナル強度の逆転

我々はPC12細胞に上皮成長因子(EGF)を様々な時間パターンで投与し、上皮成長因子受容体(EGFR)からAktを介して下流のS6まで伝わるシグナル伝達経路のダイナミクスとその特性を調べた。そしてEGFRの強い一過的な活性化よりも弱い持続的な活性化の方がS6の強い応答を引き起こし、上流と下流でシグナルの強度が逆転していることを発見した。

ローパスフィルタ特性

この直感に反する挙動を理解するため、我々は実験で観察されたダイナミクスを再現するシミュレーションモデルを作成し、工学でよく使われる周波数応答解析を応用して、Akt経路の特性を解析した。その結果、Akt経路がローパスフィルタ(低周波成分をよく通す)という信号処理特性を示すことを発見した。上流の強い一過的なシグナルは主に高周波成分、弱い持続的なシグナルは主に低周波成分で構成されているため、ローパスフィルタ特性によって弱い持続的なシグナルが選択的に下流へ伝えられてS6の強い応答を引き起こし、シグナルの強度の逆転が起きていた(図3)。

抗がん剤投与時にもシグナル強度が逆転

また我々はAkt経路のローパスフィルタ特性によって、ある種の抗がん剤(EGFR阻害薬)を投与した場合に投与しない場合よりもS6の応答が増加することを予測した。この予測を実験により確認し、EGFR阻害薬の作用を組み入れたモデルによって特徴を再現した。

5.研究の波及効果

6.今後の課題

<参考図>

図1

図1

図2

図2

図3

図3

<用語解説>

注1) ローパスフィルタ(低周波通過フィルタ、Low-pass filter)
高周波成分はあまり通さず、低周波成分を効率よく通すフィルタのこと。低周波通過フィルタとも呼ぶ。
注2) シグナル伝達(Signal transduction)
細胞外のホルモンや成長因子、栄養などの環境変化の情報は受容体などを介して細胞内に伝わっていき、最終的に細胞の応答を導く。細胞内に情報を伝える経路はシグナル伝達経路と呼ばれ、一般に多数の分子からなる連鎖的な生化学反応によって構成されている。
注3) システム生物学(Systems Biology)
生命現象をシステムとして理解することを目的とした生物学の一分野。

<論文名および著者名>

“Decoupling of receptor and downstream signals in Akt pathway by its low-pass filter characteristics”
(Akt経路のローパスフィルタ特性による受容体と下流の信号強度の逆転)
藤田 一広1、豊島 有2、宇田 新介2、尾崎 裕一2、久保田 裕行2、黒田 真也2
(1:東京大学 大学院新領域創成科学研究科 情報生命科学専攻、2:東京大学 大学院理学系研究科 生物化学専攻)

<お問い合わせ先>

<研究に関すること>

黒田 真也(クロダ シンヤ)
東京大学 大学院理学系研究科 生物化学専攻 教授
Tel:03-5841-4697 Fax:03-5841-4697
E-mail:

<JSTの事業に関すること>

長田 直樹(ナガタ ナオキ)
科学技術振興機構 イノベーション推進本部 研究領域総合運営部
Tel:03-3512-3524 Fax:03-3222-2064
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<報道担当>

横山 広美(ヨコヤマ ヒロミ)
東京大学 大学院理学系研究科 広報・科学コミュニケーション 准教授
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科学技術振興機構 広報ポータル部
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