小さなRNAが働くしくみ―シャペロン装置の新たな機能

ヒトを含めた様々な生物に存在する小さなＲＮＡ^注１）は、発生^注２）や癌化など、重要な生命現象を緻密に制御しています。小さなＲＮＡは単独で働くわけではなく、様々なタンパク質と複合体を形成しなければなりません。東京大学分子細胞生物学研究所の泊幸秀　准教授らはこの複合体の形成過程に、「シャペロン」^注３）と呼ばれるタンパク質の構造変化^注４）を引き起こす装置が必須であるということを発見しました。この発見は、シャペロン装置の新たな機能として極めて興味深いものであると同時に、小さなＲＮＡの働くしくみの正確な理解を飛躍的に深めるものであり、その理解に基づく医療などへの応用が期待されます。

本研究は、ＪＳＴ戦略的創造研究推進事業個人型研究（さきがけ）の「ＲＮＡと生体機能」研究領域（研究総括：（財）微生物化学研究会微生物化学研究センター・生物研究センター　野本明男　センター長）における研究課題「ＲＮＡｉ複合体形成の生化学的解析」（研究代表者：泊幸秀）の一環として行われました。

本研究成果は、２０１０年６月３日（米国東部時間）に「ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌ」のオンライン速報版で公開されます。

＜研究の内容＞

２１－２５塩基程度の小さなＲＮＡは、自分自身の塩基配列^注５）と対合^注６）できるｍＲＮＡ^注７）の発現を様々な様式で抑制する働きがあります。これによって、発生のタイミングや形態形成^注８）、細胞増殖など、非常に重要な生物学的機能を緻密に制御しています。例えばヒトの場合、遺伝子全体の１／３以上が小さなＲＮＡによって制御されていると予測されています。

小さなＲＮＡは単独で働くわけではなく、多くのタンパク質と複合体を作ることによって、初めて機能を発揮することができます。この複合体の中心となるのはＡｒｇｏｎａｕｔｅと呼ばれるタンパク質です。小さなＲＮＡとＡｒｇｏｎａｕｔｅの複合体が作られる過程は非常に複雑であり、その詳細な機構はよく分かっていませんでした。本研究では、ショウジョウバエおよびヒトにおいて、小さなＲＮＡとＡｒｇｏｎａｕｔｅの複合体が結合する過程に、Ｈｓｃ７０／Ｈｓｐ９０を中心とした「シャペロン」と呼ばれる装置が必須である、ということを見いだしました。

シャペロンはエネルギー源であるＡＴＰ^注９）を消費して、自身と結合しているタンパク質の構造を変化させる性質を持つことが知られています。小さなＲＮＡとＡｒｇｏｎａｕｔｅの複合体が作られる過程において、シャペロンはＡｒｇｏｎａｕｔｅの構造を変化させ、内部の空間を広げることによって、はじめて小さなＲＮＡが結合できるようになるものと考えられます（図１）。同様の現象が植物でも起こっていることが、（独）農業生物資源研究所の石川雅之　上級研究員らのグループによって、同時に報告されました。

近年、癌をはじめとする様々な疾患と小さなＲＮＡの関連があることが分かりつつあり、また小さなＲＮＡを用いた医療応用も世界中で研究が進んでいます。さらに、シャペロンは、古くから癌など様々な疾患治療における標的遺伝子としてよく研究されてきています。本研究は、シャペロンの新たな機能として非常に興味深いものであると同時に、小さなＲＮＡが働くしくみの正確な理解を飛躍的に深めるものです。今後、この理解に基づいた、疾患の機構解明やその治療に向けた研究がさらに進展することが期待されます。

＜参考図＞

図１　シャペロン装置によるＡｒｇｏｎａｕｔｅタンパク質の構造変化のモデル

＜用語解説＞

注１）ＲＮＡ: 日本語ではリボ核酸。通常はＤＮＡ（デオキシリボ核酸）が持つ遺伝情報のコピーとしてタンパク質の設計図に使われる。しかし、小さなＲＮＡはタンパク質の設計図にはならない。
注２）発生: 受精卵から成体ができる過程のこと。
注３）シャペロン: （自分自身以外の）タンパク質が正しい立体構造を取れるよう、手助けするタンパク質の総称。
注４）タンパク質の構造変化: タンパク質がその機能を発揮するためにはタンパク質の立体構造が非常に重要である。よって、立体構造が変化すると、タンパク質の働きも変化しうる。
注５）塩基配列: 遺伝情報の構成要素である塩基の並び方のこと。塩基は４種類存在し、２種類ずつペアを組む。
注６）対合: 塩基がペアを組むこと。
注７）ｍＲＮＡ: 日本語では伝令ＲＮＡ。タンパク質の設計図となる遺伝情報を持つＲＮＡの総称。
注８）形態形成: 羽や手足、臓器など様々な器官が形作られること。
注９）ＡＴＰ: 日本語ではアデノシン三リン酸。分解される際にエネルギーが放出される。

＜論文名＞

“Hsc70/Hsp90 Chaperone Machinery Mediates ATP-Dependent RISC Loading of Small RNA Duplexes”
（小分子ＲＮＡ二本鎖のＡＴＰ依存的なＲＩＳＣ積み込み反応は、Ｈｓｃ７０／Ｈｓｐ９０シャペロン装置によって媒介される）
doi: 10.1016/j.molcel.2010.05.015

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