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平成19年11月21日
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ヒト人工多能性幹細胞(iPS細胞)の樹立に成功

 JST(理事長 北澤宏一)と京都大学(総長 尾池和夫)は、ヒトの皮膚細胞から胚性幹細胞(ES細胞)(注1)と遜色のない能力を持った人工多能性幹細胞(iPS細胞)(注2)の開発に成功しました。
 胚性幹細胞(ES細胞)は、高い増殖能とさまざまな細胞へと分化できる多能性を持つことから、再生医学(細胞移植療法)におけるドナー細胞の資源として期待を集めています。しかし、ES細胞はヒト受精卵から作製するために慎重な運用が求められており、また患者へ移植すると拒絶反応が起ってしまいます。そこで患者自身の体細胞から直接、ES細胞と同じ能力を持った幹細胞を樹立することが求められています。
 本研究チームは昨年8月に、4つの因子を組み合わせてマウス体細胞に導入することにより、高い増殖能とさまざまな細胞へと分化できる多能性を持つiPS細胞の樹立に成功しました。また本年5月には、改良したマウス第2世代iPS細胞も樹立、同細胞を受精卵に戻すことにより、マウスの全身の細胞に正常に分化することを明らかにしました。
 今回本研究チームは、マウスで同定した同じ因子をヒト成人皮膚に由来する線維芽細胞に導入することにより、ヒトES細胞と形態、増殖能、遺伝子発現、分化能力などにおいて類似したヒトiPS細胞の樹立に成功しました。
 マウス第2世代iPS細胞樹立以降、ヒトiPS細胞の開発に向けて世界レベルでの競争が展開されていましたが、本研究チームが先陣を切りました。
 ヒトiPS細胞は患者自身の皮膚細胞から樹立できることから、脊髄損傷や若年型糖尿病など多くの疾患に対する細胞移植療法につながるものと期待されます。またヒトiPS細胞から分化させる心筋細胞や肝細胞は、有効で安全な薬物の探索にも大きく貢献すると期待されます。
 本研究は、JST戦略的創造研究推進事業 チーム型研究(CREST)の「免疫難病・感染症等の先進医療技術」研究領域(研究総括:岸本 忠三 大阪大学 大学院生命機能研究科 教授)における研究課題「真に臨床応用できる多能性幹細胞の樹立」(研究代表者:山中伸弥 京都大学 物質−細胞統合システム拠点/再生医科学研究所 教授)、およびNIBIOの「保健医療分野における基礎研究推進事業」における研究課題「人工万能幹細胞の創薬および再生医療への応用」(総括研究代表者 山中伸弥 同上)の一環として、山中伸弥(同上)や高橋和利(京都大学 再生医科学研究所 産学連携助教)らによって行われました。今回の研究成果は、2007年11月20日正午(米国東部時間)に米国科学雑誌「Cell」のオンライン速報版で発表されます。

<研究の背景>

 受精後まもないヒト胚から樹立される胚性幹細胞(ES細胞)は、分化多能性を維持したまま長期培養が可能であり、細胞移植療法の資源として期待されています。しかし、ヒト胚利用に対する倫理的な反対意見も根強く、慎重な運用が求められています。体細胞からES細胞に類似した多能性幹細胞を直接に樹立することができたなら、胚の利用や移植後の拒絶反応を回避することができます。
 本研究チームは昨年、マウス体細胞に4つの因子(Oct3/4、Sox2、c-Myc、Klf4)をレトロウイルスベクター(注3)で導入することにより、形態や増殖能がES細胞と類似し、分化多能性も持った人工万能幹細胞(iPS細胞)の樹立に成功しました。さらに本研究チームは本年5月に、そのiPS細胞を受精卵に戻すことにより、iPS細胞がマウスの全身の細胞に正常に分化し、いわゆるキメラマウス(注4)が誕生することを報告しました。iPS細胞は生殖細胞にも分化し、次の世代では、全身がiPS細胞に由来するマウスも正常に誕生しました。
 これらの実験結果は、iPS細胞の分化多能性がES細胞と比べても遜色がないことを示しています。その後、国内外の多数の研究チームが、ヒトiPS細胞の樹立を巡って、熾烈な競争を行ってきました。

<研究の内容>

 本研究チームは、ヒト成人皮膚に由来する体細胞に、マウスと同じ4因子をレトロウイルスベクターで導入し、その後、ヒトES細胞の条件で培養しました。そして、形態や増殖能に加えて、遺伝子発現パターンもヒトES細胞と類似したヒトiPS細胞を樹立しました(図1)。ヒトiPS細胞は、神経、心筋、軟骨、脂肪細胞、腸管様内胚葉組織など、さまざまな細胞へと分化することができます(図2)。

<今後の展開>

 今回の成果により、ヒト成人の皮膚細胞からもiPS細胞の樹立ができることがわかりました。脊髄損傷や心不全などの患者体細胞からiPS 細胞を誘導し、さらに神経細胞や心筋細胞を分化させることにより、倫理的問題や拒絶反応のない細胞移植療法の実現が期待されます。またこれらの細胞は、疾患の原因の解明や新治療薬の開発に大きく寄与するものです。

<参考図>

図1 ヒトiPS細胞 線維芽細胞 図1 ヒトiPS細胞 iPS細胞
線維芽細胞 iPS細胞

図1 ヒトiPS細胞

 ヒトiPS細胞はお互いに密に接着し、平面なコロニーを形成する。これはヒトES細胞のコロニーと極めて類似している。

図2 ヒトiPS細胞の分化能力

図2 ヒトiPS細胞の分化能力

 ヒトiPS細胞(約500万個)を免疫が抑制されたマウスの皮下に移植することにより、2ヶ月後に1cm程度の腫瘍が形成された。組織解析の結果、同腫瘍は、神経、皮膚、筋肉、軟骨、腸管様組織、脂肪組織など、さまざまな組織が混在する奇形腫であった。(左上:腸管様組織、右上:軟骨、左下:筋肉、右下、神経組織)。別の実験では、ヒトiPS細胞から拍動する心筋細胞も形成された。

<用語解説>

(注1)胚性幹細胞(ES細胞)(Embryonic stem cell)
 受精後1週間前後の胚から樹立される幹細胞で、成体に存在するすべての細胞へと分化できる多能性(万能性)を維持したまま、ほぼ無限に増殖が可能な細胞。ES細胞は1981年にマウスにおいて樹立され、1998年にはヒトでも樹立されました。

(注2)人工多能性幹細胞(iPS細胞)(induced pluripotent stem cell)
 体細胞に特定因子を導入することにより樹立される、ES細胞に類似した多能性幹細胞。2006年に本研究グループにより樹立されました。

(注3)レトロウイルスベクター
 ベクターとは、細胞外から内部へ遺伝子を導入する際の「運び屋」を指します。ウイルス由来のベクターは、遺伝子導入効率の高さから盛んに開発されてきました。ここでは、目的遺伝子をウイルスに組み込み、細胞に感染させることにより遺伝子を導入します。レトロウイルスベクターは、このウィルスベクターの1種類として確立されたもので、宿主の細胞に感染したあと、宿主のDNAの中に入り込み、自らのウイルスを増殖させる性質を利用するものです。

(注4)キメラマウス
 マウス初期胚の中にES細胞などの多能性幹細胞を移植することにより誕生する、2種類の細胞に由来するマウス。毛色が茶色のマウスから作られた多能性幹細胞を、黒色マウスの初期胚に移植すると、誕生するキメラマウスは黒と茶がまだらになります。ヤギの体、ライオンの頭、そしてヘビの尾をもつ神話上の怪物"キメラ"にちなんで名付けられました。

<論文名>

「Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors」
(成人由来線維芽細胞から特定因子による多能性幹細胞の樹立)
doi: 10.1016/j.cell.2007.11.019

<研究領域等>

JST戦略的創造研究推進事業 チーム型研究(CREST)
研究領域「免疫難病・感染症等の先進医療技術」
(研究総括:岸本 忠三 大阪大学 大学院生命機能研究科 教授)
研究課題名「真に臨床応用できる多能性幹細胞の樹立」
研究代表者山中 伸弥(京都大学 物質−細胞統合システム拠点/再生医科学研究所 教授)
研究期間平成15年10月〜平成21年3月

NIBIO「保健医療分野における基礎研究推進事業」
研究課題人工万能幹細胞の創薬および再生医療への応用
総括研究代表者山中 伸弥  同上
研究期間平成19年1月〜平成23年3月

<お問い合わせ先>

山中 伸弥(やまなか しんや)
京都大学 物質−細胞統合システム拠点/再生医科学研究所
〒606-8507 京都府京都市左京区聖護院川原町53
TEL:075-751-3839 FAX:075-751-4632
E-mail:

瀬谷 元秀(せや もとひで)
独立行政法人 科学技術振興機構 戦略的創造事業本部
研究推進部 研究第一課
〒102-0075 東京都千代田区三番町5番地 三番町ビル
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