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平成19年9月7日

三菱化学生命科学研究所
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脳内の壊し屋タンパク質を発見

(脳梗塞や精神神経疾患の治療に期待)

 三菱化学生命科学研究所(所長 関谷剛男)、自然科学研究機構生理学研究所(所長 岡田泰伸)、JST(理事長 沖村憲樹)は、脳内において構成タンパク質を分解することで神経伝達を適切に抑制する"壊し屋"タンパク質を発見しました。
 私たち人間を含む生物の脳内の情報伝達は、神経細胞同士のシナプスと呼ばれる結合での信号のやりとりにより行われています。シナプスでの情報伝達は記憶や学習の分子基盤と考えられ、盛んに研究されていますが、シナプス伝達がどのように調節されているかは、まだ不明な点が多く残されています。本研究により、シナプス伝達の調節に"壊し屋"タンパク質による分解が重要であることが新たに分かりました。現在、脳梗塞やアルツハイマー病、統合失調症、うつ病などの脳神経精神疾患で神経伝達物質の放出異常が起こっていることが推測されています。過剰な伝達タンパク質を壊すことによって伝達効率を適正に抑える"壊し屋"タンパク質の発見が、脳神経精神疾患の新しい治療薬の開発につながることが期待されます。
 本研究成果は、生理学研究所、三菱化学生命科学研究所 分子加齢医学研究グループ等において、研究者:瀬藤光利(生理学研究所、三菱化学生命科学研究所兼任)がJST戦略的創造研究推進事業 個人型研究(さきがけ)「タイムシグナルと制御」研究領域(研究総括:永井克孝)における研究課題「蛋白翻訳後側鎖アミノ酸付加の分子機構」(平成17年10月終了)の一環として、矢尾育子(三菱化学生命科学研究所)らとの共同研究によって得たもので、Cell誌に2007年9月7日(米国東部時間)に公開されます。
 今回の発見について荒木飛呂彦氏("ジョジョの奇妙な冒険"などの作品で有名な日本を代表する漫画家)が、壊し屋が伝達タンパク質を攻撃しているところをイメージしたイラストを描き、そのイラストが医学生物学で最も権威ある雑誌の一つであるCell誌の表紙になります。子供たちの理科離れが問題になる昨今ですが、この"Japan Cool!"のArtとScienceのコラボレーションが科学に興味を持つ子供たちが増えてくれるきっかけにもなってもらえれば幸いです。

<研究の背景と経緯>

 私たち人間を含む生物の脳は、神経細胞をひとつのユニットとして、神経細胞から伸びる細長い突起が絡み合い、複雑なネットワークを形成しています。脳内の情報のやりとりは、「シナプス」(注1)と呼ばれる神経細胞同士のつなぎ目を介して行なわれています(図1)。
 神経細胞突起の一つである軸索の先端で神経伝達物質(注2)は1「シナプス小胞」(注3)と呼ばれる小さな袋に入れられます。このシナプス小胞がアクティブ・ゾーン(注4)と呼ばれる特殊な構造体に結合した後、神経伝達物質が放出され、次の細胞がそれを受け取ることによって情報の伝達が起こります。シナプス伝達は厳密に制御されていて、私たちの正常な脳の活動にとって極めて重要な役割を担っていると考えられています。したがって、神経伝達物質放出の制御機構を明らかにすることは、正常な脳における高度な機能について、分子レベルでの動作の解明に繋がるだけでなく、シナプス伝達異常による各種脳神経疾患の原因究明とその治療法の開発に大きく寄与することから世界で盛んに研究が進められています。

<研究の内容>

 我々はシナプス伝達を制御するしくみとして、タンパク質分解に着目しました。なかでも、分解系の1つであるユビキチン・プロテアソーム系(注5)図2)によるタンパク質分解がシナプスタンパク質の量を調節しているのではないかと考え、分解に重要な働きをしている因子を探索しました。ヒトゲノムのデータベースに基づいて探索を行った結果、我々はユビキチン・プロテアソーム系の分解酵素を発見し、"壊し屋タンパク質(SCRAPPER)"と名付けました。そして、生体内において実際に壊し屋タンパク質はシナプスで神経伝達物質が異常に放出されるのを抑えて『適度に』放出されるように調節していることを明らかにしました。さらに詳しい研究内容を以下に述べます。

・壊し屋タンパク質はアクティブ・ゾーンのタンパク質でシナプス伝達に必須のタンパク質RIM1(注6)に直接結合します。さらに、RIM1に分解の標識となるタンパク質ユビキチンを付加し、結果として分解へと導きます(図3)。
・壊し屋タンパク質が全くないマウス(壊し屋タンパク質ノックアウトマウス)では、ユビキチンが付加されたRIM1タンパク質がなくなっており、RIM1タンパク質の分解が減っていることが分かりました(図5)。
・壊し屋タンパク質ノックアウトマウスの神経細胞では、神経伝達物質の放出が促進されていました。このときにRIM1タンパク質を減らすと神経伝達物質の放出は正常時と同じレベルに戻ることから、放出の異常はRIM1タンパク質の分解不全によることが明らかになりました(図6)。

以上のように、壊し屋タンパク質はRIM1を壊して神経伝達を調節していることが分かりました。

<今後の展開>

 この研究はシナプス伝達制御において分解系の果たす生理的役割の初めての報告です。シナプスは神経伝達そのものに加え、学習や記憶、情動形成など、ヒトの高度な脳機能においても重要な役割を担っていると考えられていることから、シナプスにおけるタンパク質分解は単に神経伝達そのものだけではなく、これらの脳の高次機能にも重要であると考えられます。
 実際に、神経伝達物質の過剰放出や脳内の情報伝達異常が脳梗塞、アルツハイマー病、統合失調症、うつ病などの脳神経疾患で起きていることが知られていますが、今後壊し屋タンパク質の働きを調節している仕組みを明らかにしていくことで、脳神経疾患の発症メカニズムの解明や今後の新しい治療法の開発につながることが期待されます。

図1.シナプスの概略図
図2.ユビキチン・プロテアソーム系によるタンパク質分解のモデル図
図3.SCRAPPER(壊し屋)が関与するRIM1タンパク質の分解のモデル図
図4. SCRAPPER(壊し屋)がRIM1にユビキチンを付加するモデル図
図5.壊し屋タンパク質ノックアウトマウスの脳ではRIM1のユビキチン化は起こっていないことを表す結果
図6.壊し屋タンパク質が神経伝達物質の放出を制御していることを示す結果
用語解説

<掲載論文名>

"SCRAPPER-dependent Ubiquitination of Active Zone Protein RIM1 Regulates Synaptic Vesicle Release"
(SCRAPPER依存的なActive Zoneタンパク質RIM1のユビキチン化はシナプス小胞の放出を制御している)
Cell誌 130巻 頁1−15
doi: 10.1016/j.cell.2007.06.052

<研究領域等>

この研究テーマを実施した研究領域、研究期間は以下のとおりです。

戦略的創造研究推進事業 個人型研究(さきがけ)
研究領域 「タイムシグナルと制御」研究領域(研究総括:永井 克孝)
研究課題名 蛋白翻訳後側鎖アミノ酸付加の分子機構
研究者 瀬藤 光利
自然科学研究機構生理学研究所 准教授、
三菱化学生命科学研究所分子加齢医学研究グループ グループリーダー
研究実施場所: 自然科学研究機構生理学研究所、三菱化学生命科学研究所
研究実施期間: 平成14年11月〜平成17年10月

<お問い合わせ先>

自然科学研究機構 生理学研究所
戦略的方法論研究領域(ナノ形態生理)
TEL:0564-59-5267 FAX:0564-59-5291 E-mail:

株式会社三菱化学生命科学研究所
分子加齢医学研究グループ
〒194-8511 東京都町田市南大谷11号
TEL:042-724-6265 FAX:042-724-6341 E-mail:
瀬藤 光利(セトウ ミツトシ)

<プレス発表取材等に関する窓口>

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<JSTの事業に関するお問い合わせ先>

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