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平成19年6月15日

科学技術振興機構(JST)
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京 都 大 学
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哺乳類のカルシウム調節の仕組みを解明

(上皮小体疾患や骨粗鬆症、くる病などの診断・治療法の開発にはずみ)

 JST(理事長 沖村憲樹)と京都大学(総長 尾池和夫)は、「alpha-Klotho」注1タンパク質が体液カルシウム濃度注2を調節することを発見し、その仕組みを解明しました。
 ヒトをはじめとする哺乳類のカルシウム濃度は極めて厳密に制御されており、1940年頃からビタミンD注3PTH注4、カルシトニンという3つのホルモンによって調節されることが知られるようになりましたが、その仕組みの詳細は不明のままでした。また、ホルモン以外のカルシウム調節機構が存在することも予言されていましたが、その実体は分かっていませんでした。
 研究グループは、1997年にカルシウム代謝異常を示すalpha-Klotho遺伝子変異マウスを発見して以来、alpha-Klothoの機能を追求してきました。その結果、alpha-Klothoは、(1)上皮小体、遠位尿細管、脳脈絡膜でNaポンプと結合している(2)カルシウム濃度が低下するとNaポンプを細胞表面に動員して、腎臓と脈絡膜でのカルシウム運搬と上皮小体でのPTH分泌を促進する(3)腎臓のビタミンD合成酵素の転写抑制に必要であり、alpha-Klothoが働かないとビタミンD過剰症を発症する――ということを発見しました。これは、脳や筋肉の活動にとって必須である体液カルシウム維持や骨代謝において、秒単位から日単位までの様々な制御ステップの全てでalpha-Klothoが重要な役割を担っていることを示しています。つまり、alpha-Klothoはカルシウム代謝の主役であることが明らかになったのです。この成果は、カルシウム代謝に関する医学的知識を70年ぶりに大きく塗り替えたと同時に、上皮小体疾患や骨粗鬆症、くる病などの診断や治療に役立つことが期待されます。
 本研究は、戦略的創造研究推進事業チーム型研究(CRESTタイプ)「代謝調節機構解析に基づく細胞機能制御基盤技術」研究領域(研究総括:鈴木紘一 東レ株式会社 先端融合研究所 所長・専任理事)の研究テーマ「代謝応答を統御する新たな分子機構の研究」および文部科学省プログラムのもとに、鍋島陽一(京都大学大学院医学研究科教授)らの共同研究として行われました。今回の研究成果は、2007年6月15日(米国東部時間)発行の米国科学雑誌「Science(サイエンス)」に掲載されます。


<研究の背景と経緯>

 近年、病気の責任遺伝子や関連遺伝子の同定がさかんに行われ、多くの遺伝子が同定されています。
 鍋島らの研究グループは、97年にカルシウム代謝異常を示すalpha-klotho遺伝子変異マウスを発見して以来(参考文献1)、alpha-Klotho分子の機能を逆遺伝学的な方法注5で追求してきました。変異マウスは短命で不妊であり、肺気腫や骨変化、異所性石灰化などの多彩な症状を示しました(図1)。変異マウスに病気がなぜ起こるのか調べたところ、ビタミンD過剰症によるカルシウム代謝異常が原因であることが分かり、さらにビタミンD過剰の原因は腎臓のビタミンD活性化酵素注6が異常に上昇するからであることが判明していました(参考文献2,3)。しかし、alpha-Klothoは転写調節因子様の構造をもたないこと、また、ビタミンDの活性化と直接関係ない細胞に発現していたことから、その分子機能は全く不明のままでした。


<研究成果の内容>

 そこで、分子機能解明の手がかりを得るために、alpha-Klothoタンパク質に結合している分子を探索したところ、Naポンプ注7に結合していることが判明しました。Naポンプは、動物細胞の全てに発現し、細胞膜電位や細胞内外の浸透圧調節を行っている分子で、この発見によりデンマークのSkouは1997年にノーベル化学賞を授与されています。Naポンプと結合することにより何が起きるのか調べたところ、

(1)alpha-Klothoは上皮小体注8遠位尿細管注9脳脈絡膜注10で発現しており、Naポンプと細胞表面ではなく、細胞内部で結合していること。
(2)alpha-Klothoは、体液カルシウム濃度の低下を感知してNaポンプを細胞表面に動員し、alpha-Klotho自身は切断を受けて細胞外領域が細胞外に分泌される現象があること(図2)。
(3)alpha-KlothoとNaポンプの複合体は、腎臓と脈絡膜でのカルシウム運搬と上皮小体でのPTH分泌を促進すること(図2)を発見しました。

 alpha-Klothoは腎臓のビタミンD活性化酵素の転写抑制に必要であり、alpha-Klothoが欠損するとビタミンD過剰症注11を発症するという知見と併せて考えると、つぎのような仕組みが考えられます(図3)

 脳や筋肉の活動注12にとって必須である体液カルシウム維持は、<秒〜分単位><分〜時間単位><時間〜日単位>の3段階の時間的制御を受けていると思われます。すなわち、<秒〜分単位>で低カルシウム状態に反応してカルシウムを脳室内に運搬したり尿から再吸収する機能、<分〜時間単位>で行われる上皮小体の調節的PTH分泌機能、また、<時間〜日単位>でビタミンD濃度を調節しカルシウム代謝を決定する機能――という多段階のシステムが、カルシウム恒常性注13維持のために生体内で働いています。つまり、alpha-KlothoはPTH、ビタミンDなどのホルモン制御と非ホルモン性カルシウム輸送を含む、全てのカルシウム代謝のステップで、重要な役割を担っていることが明らかになったのです。


<今後の展開>

 この成果は、カルシウム代謝に関する医学的知識を約70年ぶりに大きく塗り替え、カルシウム調節の統一的な原理の発見をもたらしました。
今回の発見は、カルシウムだけではなく、他のミネラルや栄養素も、alpha-Klothoのような分子に統合的に制御されているかもしれないという新たな概念を創出しました。さらに臨床的には、上皮小体疾患や骨粗鬆症、くる病などの診断や治療の開発が促進されることが期待されます。

図1 1997年に発見されたalpha-Klotho遺伝子変異マウス
図2 alpha-Klothoの分泌とともにNaポンプが細胞表面に動員されるモデル
図3 alpha-Klothoはカルシウム代謝の司令塔であることがわかった
<用語解説>

<論文名>

(Science)
“alpha-Klotho as a Regulator of Calcium Homeostasis”
(カルシウム恒常性制御因子としてのalpha-Klotho)
doi: 10.1126/science.1135901

<研究領域等>

この研究テーマが含まれる研究領域、研究期間は以下のとおりです。

○戦略的創造研究推進事業 チーム型研究(CREST)
研究領域 「代謝調節機構解析に基づく細胞機能制御基盤技術」
(研究総括:鈴木 紘一 東レ(株)先端融合研究所 所長・専任理事)
研究課題名 「代謝応答を統御する新たな分子機構の研究」
研究代表者 鍋島 陽一 京都大学大学院医学研究科 教授
研究期間 平成18年度〜平成23年度

<参考文献>

1. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M, Kaname T, Kume E, Iwasaki H, Iida A, Shiraki-Iida T, Nishikawa S, Nagai R, Nabeshima YI .
Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing.
Nature. 1997 Nov 6;390(6655):45-51.
2. Yoshida T, Fujimori T, Nabeshima Y.
Mediation of unusually high concentrations of 1,25-dihydroxyvitamin D in homozygous klotho mutant mice by increased expression of renal 1alpha-hydroxylase gene.
Endocrinology. 2002 Feb;143(2):683-9.
3. Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, Fukuda K, Nabeshima Y.
Klotho, a gene related to a syndrome resembling human premature aging, functions in a negative regulatory circuit of vitamin D endocrine system.
Mol Endocrinol. 2003 Dec;17(12):2393-403.

<問い合わせ先>

鍋島 陽一(なべしま よういち)
京都大学 大学院医学研究科
〒606-8501 京都府京都市左京区吉田近衛町
TEL:075-753-4422 FAX:075-753-4676
E-mail:


金子 博之(かねこ ひろゆき)
独立行政法人科学技術振興機構
戦略的創造事業本部 研究領域総合運営部
〒102-0075 東京都千代田区三番町5 三番町ビル
TEL:03-3512-3531 FAX:03-3222-2066
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