ＪＳＴ（理事長 沖村憲樹）と自然科学研究機構 基礎生物学研究所(所長 岡田清孝)は、メダカにおいて生殖腺(卵巣・精巣)が過剰に発達し、雄から雌への性転換をおこす原因遺伝子を発見しました。そしてこのメダカの突然変異体(遺伝子)を「hotei」(布袋)と名付けました。
性転換は動物によってはしばしば認められる現象ですが，そのメカニズムはまったく解明されていません。また、将来の卵や精子となる細胞（生殖細胞）の数がどのように制御されているかも、明らかにされていませんでした。
メダカは本来Y 染色体注１をもつ個体が雄となり、その性は終生変わることはありません。しかし、この突然変異体注２メダカは遺伝的に雄となるY 染色体を持っているにもかかわらず、その約半数が雌へと性転換します。また、性転換が生じる、生じないに関係なく、雌雄ともに将来の卵や精子となる生殖細胞が異常増殖し、生殖腺は大きな卵巣または精巣(あるいはその中間型)へと発達することを世界で初めて発見しました。
本研究チームはまた、哺乳類において既に知られている生殖腺付属器官（卵管・子宮、輸精管など）が雄雌それぞれの付属器官に発達するために必須のメダカ遺伝子ホモログ注３が、メダカで生殖細胞の発達と性分化に関与することを発見しました。これにより、同定された遺伝子が哺乳類特有の機能だけでなく、魚類からヒトに至るまで動物の間で広く共通の生殖腺形成と性分化の機能をもつ重要な遺伝子であることが予想され、これまで明らかにされていなかった動物の性分化のメカニズム解明に、今後重要な進展をもたらすものと期待できます。
本研究は、ＪＳＴ戦略的創造研究推進事業の研究テーマ「小型魚突然変異体群を用いた脳領域発生の研究」(研究代表者：近藤寿人)の研究メンバーである田中実（基礎生物学研究所准教授）、森永千佳子(ＪＳＴ研究員)らの共同研究として行われました。今回の研究成果は、米国の学会誌『Proceedings of the National Academy of Science（米国アカデミー紀要）』オンライン版に２００７年５月２８日(米国東部時間)に掲載されます。
＜研究の背景と経緯＞
「どのようにして雄と雌が別々に形成されるのか」――、この興味深い「性分化」の現象解明には多くの研究者が取り組んでいますが、その全貌は明らかとなっていません。脊椎動物では胎児のときに生殖腺の性が最初に決定され、卵巣あるいは精巣へと発達を開始します。身体全体の性の違いは、その生殖腺の性の影響を受けて作られていくと考えられています。一方で、ある種の動物ではいったん性が確定し発達・生殖活動を行った後でも、様々な要因により性が転換することが知られています。この性転換の分子機構に至っては、ほとんど明らかになっていません。
メダカは小型の脊椎動物で交配が容易にでき、遺伝子導入も可能で日本発のモデル脊椎動物として注目されています。また雌雄判別も容易にでき、性分化現象の研究の歴史も古く、突然変異体の単離から原因遺伝子の同定が可能です。
＜研究の内容＞
本研究では、メダカの特徴を生かして生殖腺形成・性分化の分子メカニズムを明らかにするために、メダカの遺伝子にランダムに損傷を与え、生殖腺形成に障害をきたす突然変異体メダカを単離することを行ってきました(図１)。今回遺伝子が同定されたhotei はこのような変異体の一つで、外見上大きく膨らんだおなかを持つことが特徴です(図２)。また、外見上その多くが雌の姿を示し、雄から雌に性転換していると考えられます。
本研究で解析したhotei 突然変異体について、得られた知見を以下に示します。
雄雌に関係なく、卵や精子となる生殖細胞が著しく増殖することが分かりました。
遺伝的には雄であるY染色体を持つこの変異体メダカの約半数が、卵巣あるいは精巣と卵巣が混じり合った中間的形態の生殖腺を形成し、他の関連遺伝子の発現も雌型(性転換)を示し、さらに第二次性徴注４も雌型に性転換するということが分かりました。
雄(染色体の組み合わせがXY)のメダカでは、減数分裂注５の開始が雌と同様に早期におきるという知見を得ました。
卵巣をもつメダカ（染色体の組み合わせがXX、XYに関係なく）において、卵母細胞（将来の卵となる生殖細胞）の成長を停止させる機能を持つことが分かりました。hotei 変異体の原因遺伝子の同定を行なった結果、「amhrII」 という遺伝子(amh＝anti-Müllerian hormone＝というホルモンの受け手遺伝子）に障害があることが明らかとなりました。amh/amhrIIはヒトを含めた哺乳類の雄において、雌の生殖付属器官である卵管や子宮の発達を抑制する機能を持つことが知られています。このamh/amhrIIに障害があると雄の体内に卵管や子宮の一部が残ってしまいます(ミュラー管遺残症候群)。これらの結果は、生殖細胞の数の制御が生殖腺の性分化に深く関与していることを示唆しています。
＜今後の展開＞
本研究によって、生殖細胞の数の制御が性分化・性転換に関わること、また突然変異体解析が研究手法として威力のある研究手法であること、などが示されました。これをもとに、さらにどのような分子機構で性分化が行なわれるのかを解明すること、hotei 以外の変異体の原因遺伝子同定を推し進めることが、今後の重要な課題です。
＜掲載論文名＞
“The hotei mutation of medaka in the anti-Müllerian hormone receptor causes the dysregulation of germ cell and sexual development”
（anti-Mühormone receptorをコードするメダカのhotei 突然変異体は、生殖細胞や性分化の調整不全を引き起こす）
doi: 10.1073/pnas.0611379104
＜研究課題名等＞
この研究テーマが含まれる研究課題、研究期間は以下のとおりです。
ＪＳＴ戦略的創造研究推進事業
研究課題：「小型魚突然変異体群を用いた脳領域発生の研究」
研究代表者 ：近藤 寿人（大阪大学大学院生命機能研究科 教授）
研究期間：平成15年度～平成18年度
基礎生物学研究所 個別共同利用研究
研究課題：生殖腺に関するメダカ突然変異体の解析
研究代表者 ：近藤 寿人（大阪大学大学院生命機能研究科 教授）
研究期間：平成17年度～平成18年度
科学研究費補助金 基盤研究(B)
研究課題：メダカ生殖腺形成突然変異体の原因遺伝子マッピングと表現型解析
研究代表者 ：田中 実（基礎生物学研究所 准教授）
研究期間：平成17年度～平成18年度
＊今回の研究成果に参画した研究機関および研究者は以下のとおりです。
研究者：森永 千佳子、古谷-清木 誠、近藤 寿人
研究者：斎藤 大助、中村 修平、田中 実
研究者：浅川 修一、佐々木 貴史、清水 信義
研究者：三谷 啓志
＜お問い合わせ先＞
田中 実(たなか みのる)
自然科学研究機構 基礎生物学研究所
生殖遺伝学研究室
〒444-8787 愛知県岡崎市明大寺町東山5-1
TEL/FAX：0564-59-5851
E-mail：
小松 理（こまつ さとし）
独立行政法人科学技術振興機構
戦略的創造事業本部 研究推進部 研究第三課
〒102-0075 東京都千代田区三番町5
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