筋収縮を調節する分子メカニズムの一端を解明
＜補足説明：　心疾患の原因の研究と心不全治療薬の開発研究＞

　トロポニンの遺伝的変異は遺伝性心疾患の原因となっています。また、トロポニンを標的とした薬剤の開発は心不全治療薬の開発で重要な目標になっています。今回解明したトロポニンの構造は、これら医療・医学分野の研究に生かされることになるでしょう。この点について説明します。

（１）　遺伝性心疾患とトロポニン変異
　最近の医学の進歩によって、複数の心筋症（心臓の病気）の原因がトロポニンの遺伝的変異であることがわかってきました（注）。肥大型心筋症 (HCM)、拡張型心筋症 (DCM)、拘束型心筋症（RCM）などです。このうち、肥大型心筋症は若年性突然死の原因となります。また、拡張型心筋症は、心臓移植を必要とする疾病のうちで最も患者数の多い心疾患となっています。
注： 肥大型心筋症では症例の70％程度が、拡張型心筋症の場合は症例の20-30％程度が筋タンパク質（アクチン、ミオシン、トロポミオシン、トロポニンなど）の遺伝的変異に起因すると言われている。トロポニンの変異に起因するものはさらにその一部であるが、トロポニン以外の筋タンパク質の変異であっても、調節機能（スイッチ機能）に異変があると考えられる。というのも、トロポニンは調節の中心タンパク質であるが、トロポニンだけが調節機能を担うわけではない。「細い繊維」全体が一体になってスイッチとして働くし、また「細い繊維」とミオシンの相互作用が「細い繊維」のスイッチとしての性質に影響を及ぼすと考えられるからである。

　九州大学医学部の大槻磐男（現・東京慈恵会医科大学客員教授）、森本幸生らは、これらトロポニンの変異を詳しく調べて、心筋の働きが正常の心筋と異なること、その異なり具合は３種類に分類されることを突き止めました。心筋細胞が生じる張力の大きさは細胞内カルシウムイオン濃度によります。張力―カルシウムイオン濃度のグラフ（図７）からわかるように、心筋細胞はカルシウムイオン濃度がマイクロモル (μM = 10-6 M) 程度で半分の力を出し、それより低い濃度ではより小さな張力を、高い濃度ではより大きな張力を出します。そして心筋細胞の普通の収縮ではカルシウムイオン濃度はマイクロモル程度まで（中点まで）しか上昇しません。さて、肥大型心筋症では１例を除いて、このグラフが左に平行移動をする、つまりより低いカルシウムイオン濃度でより大きな張力を出します（カルシウム感受性の亢進）。拡張型心筋症では、このグラフが右に平行移動する、つまりより高いカルシウム濃度ではじめて一定の張力を出します（カルシウム感受性の抑制）。最後に、肥大型心筋症の１例では、張力―カルシウムイオン濃度のグラフは左右に移動するのではなく、縦軸方向に一様に拡大します、どのカルシウムイオン濃度でも一様に発生張力が大きくなりました。この場合には、肥大型心筋症としての症状は軽いそうです。

表１　　遺伝性心筋症と機能の変化
遺伝性心筋症心筋機能の変化症状
肥大型心筋症感受性亢進　（I型）若年性突然死など
そのうち１例張力増大　　（III型）軽い症状
拡張型心筋症感受性抑制　（II型）心臓移植を必要とするなど
拘束型心筋症　？


図７　遺伝性心疾患による心筋の機能変化
　カルシウム感受性亢進（I型；図Aの赤）、カルシウム感受性抑制（II型；図Aの青）、および張力増大（III型；図Bの緑）の３種類の機能変化に分類される。心筋細胞内での実際のカルシウムイオン濃度変化は横軸の下の矢印の範囲内に限られる。

　このように遺伝性心筋症の機能異常はかなりわかってきました。しかしあるトロポニンの変異がカルシウム感受性の亢進を引き起こし、別の変異がカルシウム感受性の抑制を引き起こすか、その理由は説明できません。原因であるトロポニンの変異と、結果である機能の変化の間の因果関係は、今回解明されたトロポニンの結晶構造だけからは説明できません。今後の研究で結晶構造を基にしてトロポニンの動き（構造変化）が解明されると、因果関係は解明されるでしょう。

（２）　心不全治療薬の開発方向
　トロポニンの変異と機能変化の因果関係がわかると心不全治療薬としての強心薬を開発する戦略を立てることができるようになります。心筋梗塞などでは心臓の一部の筋肉が壊死しますので、残った筋肉に働きかけてこれまで以上に大きな力を出させる医薬品が必要となります。これが強心薬です。ジギタリスに代表されるこれまでの強心薬はすべて、細胞内カルシウム濃度を上昇させることで強心作用を発揮します。そのため、細胞内カルシウム過負荷による副作用、すなわち致死的な不整脈や心筋細胞障害を起こしやすいという欠点をもっています。そこで、ジギタリスに代わる新しい心不全治療薬として、細胞内カルシウム濃度を上昇させるのではなく、トロポニンに作用してカルシウム感受性を亢進させる薬物に大きな期待がかけられ、開発が進められてきました。しかし、肥大型心筋症の研究結果から予測されるように、カルシウム感受性を亢進させると突然死の危険があることがわかってきました。そのような副作用を伴わずに心筋の発生張力を大きくするには、カルシウム濃度に関わらず張力を増大させる効果を持つ薬物が有望でしょう。なぜなら、このような機能の変化は遺伝性肥大型心筋症の１例で観察されており、この症例では症状は軽いのです。もし、この症例におけるトロポニンの変異と、結果である機能の変化の関係が正しく理解されたなら、比較的容易にその変異と同じ効果をもつ医薬品を創ることができましょう。

　遺伝性心疾患の原因の研究と、心不全治療薬の開発方向を確立するための基礎研究は、今後武田壮一が勤務する国立循環器病センター研究所と九州大学、東京慈恵会医科大学のグループなどが共同して展開することになります。

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This page updated on July 3, 2003

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