タンパク質化合物相互作用の網羅的予測手法とデータベースの開発

代表研究者：　榊原　康文（慶應義塾大学理工学部　教授）

①目的

創薬の初期ステップであるリード化合物の探索において、計算機によるタンパク質化合物間相互作用予測は有用な手法であり、本研究課題ではより汎用性が高く、入手が容易であるアミノ酸配列データ、化合物構造データ及びマススペクトルデータを用いたタンパク質化合物相互作用予測手法の開発を行う。さらに、網羅的インシリコ予測、ウエット実験検証、ウエット検証実験結果のインシリコ予測へのフィードバックというプロセスを繰り返すフィードバック戦略を提案して、その手法をがんに関わる特定のタンパク質の網羅的結合リガンド予測に適用する。

②研究概要

実施項目は、次の４つの課題から構成される：①タンパク質化合物の相互作用の網羅的予測手法の開発、②ケミカルバイオロジーの手法を用いた結合予測の検証と実験データの生成、③タンパク質化合物相互作用の予測サーバとデータベースの開発、④テキストマイニングを用いた相互作用予測の検証とデータ構築。とくに、実用的な相互作用予測システムの開発と精度の向上、インターネット上で公開する予測サーバシステムの充実、およびウエット実験による検証のフィードバックと具体的薬剤探索への応用、に対して集中的に研究開発を行う。

③研究概要図

④成果

統計的学習手法である２層SVMを適用して網羅的なタンパク質化合物の相互作用予測を行う手法を開発し、ウエブサーバ上に予測システムCOPICATを公開した。さらに相互作用予測システムによる網羅的インシリコ予測、ウエット実験検証、ウエット検証実験結果のインシリコ予測へのフィードバックというプロセスを繰り返すフィードバック戦略を提案して、その手法をがんに関わる特定のタンパク質の一つとしてアンドロゲンレセプターの網羅的結合リガンド予測に適用し、本システムの有効性を実証した。その結果、第2次インシリコ予測によって得られた化合物において、ステロイド骨格とは構造が大きく異なるアンドロゲンレセプター結合リガンドを発見した。この新規リガンドの発見が示すように、フィードバックの活用は、広大なケミカルスペースから新たなリガンド候補を効率的に探索することを可能にするといえる。

【関連リンク】

COPICAT予測サーバ[外部リンク]